1、種類及其理化特性
(1)絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)：由絕經(jīng)后婦女尿中提取。1959年以色列人率先應(yīng)用于臨床誘發(fā)排卵并獲妊娠足月分娩。80年代國(guó)內(nèi)已開始生產(chǎn)和應(yīng)用。每支HMG含F(xiàn)SH及LH各75IU。
（2）純化促卵泡素（pure FSH）：HMG中所含LH對(duì)誘發(fā)超排卵不利，進(jìn)行純化后每支含F(xiàn)SH75IU，LH＜1IU。近年來，通過基因重組工程已獲得超純化FSH，商品名為Gonal-F或HPFSH，更進(jìn)一步降低了LH的含量，每支含F(xiàn)SH75IU，LH＜0.001IU，且不含其他蛋白質(zhì)，可皮下注射。
（3）絨毛膜促性腺激素(HCG)：其化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性與LH類似。HCG在體內(nèi)第一半衰期為5～6h，第二半衰期為23.9h，故一次注射HCG10000IU可產(chǎn)生相當(dāng)于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，且作用持久，有助于支持黃體功能。
2、作用機(jī)制：HMG含有FSH和LH，能啟動(dòng)卵泡的募集、選擇、優(yōu)勢(shì)化及成熟，并可促進(jìn)性激素合成；而HCG具有LH的生物活性，一次大劑量用藥可促發(fā)卵泡成熟及排卵，并可支持黃體功能。在使用HMG誘發(fā)卵泡發(fā)育成熟后，HCG可促進(jìn)排卵。
3、適應(yīng)癥：Gn適用于下丘腦－垂體－卵巢軸（HPOA）功能低下或CC治療無效者，分為4類。
第一類：下丘腦－垂體功能衰竭，低Gn和E。下丘腦－垂體功能衰竭臨床表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)閉經(jīng)，伴低內(nèi)源性Gn（FSH、LH）和E，其PRL濃度正常，下丘腦和垂體無占位性病變。包括希漢氏綜合征（Sheehan）、垂體切除或放射治療后功能低下和Kallman征等。
第二類：下丘腦—垂體功能不良，正常Gn和E，PRL亦正常。這類婦女因性腺軸功能紊亂而無排卵。臨床上表現(xiàn)為多種類型的月經(jīng)失調(diào)，包括月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、無排卵或黃體功能障礙。常見的PCOS、閉經(jīng)溢乳綜合征（A－G征）等都屬于此類。
第三類：高Gn、低E，多見于卵巢早衰（POF）、卵巢不敏感綜合征（ROS）等。
第一類病是HMG治療最佳的適應(yīng)癥；第二類病人先試用CC等治療，無反應(yīng)時(shí)再試用HMG；第三類不是HMG治療適應(yīng)癥，但在年輕婦女這種情況可能是暫時(shí)的，特別是ROS，國(guó)內(nèi)外均有試用HMG治療成功的個(gè)別病例。
第四類：為體外受精—胚胎移植（IVF—ET）或其它配子移植術(shù)（GIFT）作準(zhǔn)備（輸卵管內(nèi)配子移植術(shù)、宮腔內(nèi)配子移植術(shù)）。血Gn正常，性腺軸調(diào)節(jié)和反饋功能正常，使用Gn目的是在卵泡的募集階段提高外周血中的Gn水平，使之超過更多的募集前階段的卵泡進(jìn)入募集的所需的閾值，從而達(dá)到多個(gè)卵泡募集的目的。同時(shí)在卵泡發(fā)育過程中使更多的卵泡能克服卵泡的選擇機(jī)制而繼續(xù)發(fā)育成為成熟卵泡，從而達(dá)到促超排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高輔助生育技術(shù)的成功率。
4、禁忌癥：
（1）高催乳素血癥（HPRL）：應(yīng)首先用溴隱亭治療，PRL降為正常仍無排卵、且用CC治療無效時(shí)才用HMG。
（2）高促性腺激素（HGn）性無排卵：如FSH、LH值≥40IU/L時(shí)則示卵巢功能衰退。通常有兩種情況：
①卵巢對(duì)Gn不敏感綜合征(ROS)：卵巢中有殘存卵細(xì)胞，可先用GnRH激動(dòng)劑抑制HGn后再用HMG-HCG治療，有獲得妊娠者。
②卵巢早衰（POF）：卵巢中缺乏卵細(xì)胞，不宜應(yīng)用HMG-HCG治療，但臨床上對(duì)兩者的區(qū)分較困難。
（3）伴有其他不孕因素：如輸卵管阻塞，男方無精子或少精子癥，只有治愈才能用HMG。
（4）伴有腫瘤：如子宮肌瘤，尤其是子宮粘膜下肌瘤；卵巢腫瘤較大疑有惡變者。
（5）妊娠或哺乳期婦女。
（6）不明原因的子宮出血者。
（7）性器官畸形不宜妊娠者。
5、治療前準(zhǔn)備：
用藥前必須了解子宮大小，若子宮發(fā)育不良，應(yīng)先用雌-孕激素周期療法，促使子宮發(fā)育正常后再用藥。做輸卵管造影準(zhǔn)確了解輸卵管通暢度、形態(tài)、功能；做一般體檢了解健康狀況。雙方檢查ASAb及丈夫檢查精液均正常方能使用該藥。
6、HMG的閾值劑量：
HMG用量大小并無嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。刺激卵泡發(fā)育的HMG最低有效劑量稱為閾值，每個(gè)患者的閾值均不相同。若低于閾值劑量則卵泡不能啟動(dòng)生長(zhǎng)，此閾值與療程無關(guān)。如果給予其閾值的110~130%，即可使卵泡正常發(fā)育；而超過此劑量，則有增加卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生和多胎妊娠的可能。卵泡對(duì)HMG的反應(yīng)性因人而異，即使同一患者不同時(shí)期中卵泡對(duì)HMG的反應(yīng)也不盡相同。應(yīng)根據(jù)患者對(duì)HMG的反應(yīng)性，在治療中摸索并調(diào)整其劑量。若劑量過大，不僅費(fèi)用昂貴，反而對(duì)卵子質(zhì)量、受精和著床不利，降低妊娠率，并可增加OHSS的發(fā)生。臨床使用時(shí)應(yīng)從第一療程失敗中了解到HMG引起卵泡反應(yīng)的閾值劑量是多少
7、治療方案和方法：
（1）治療下丘腦－垂體功能衰竭
如sheehan綜合征、垂體切除后功能低下、kallman征等。用藥前可應(yīng)用雌孕激素周期療法發(fā)育子宮，因?yàn)閷m腔深度≤6cm者較難受孕。
①HMG＋HCG：月經(jīng)第5天開始使用，75IU、qd×7d。一周后若宮頸粘液評(píng)分和B超顯示卵泡大小無反應(yīng)，則改為150IU/d。一周后仍無變化，則增加到225IU/d，直到卵泡成熟。宮頸粘液評(píng)分（CMS）≥8分，卵泡直徑≥18mm，且無其他卵泡＞14mm，停用HMG，HCG5000~10000IU肌注。通常按此法連用3周，共用HMG42支，若卵巢仍無反應(yīng)，表示卵巢缺乏卵泡或卵巢中的卵泡對(duì)HMG不反應(yīng)，毋需再治療。
邵敬於對(duì)1例原發(fā)閉經(jīng)者用HMG104支才產(chǎn)生反應(yīng)，用到135支時(shí)卵泡才成熟排卵。
HMG的起始劑量應(yīng)根據(jù)體重指數(shù)(BMI)和以往促排卵情況靈活調(diào)整。
②間斷使用HMG：多用于輕度排卵障礙者。一般在第1療程中HMG總量不超過6～8支。將這總量平均分成3份，分別在D3、5、7或D1、4、8天給予HMG，第10~14天時(shí)給予HCG刺激排卵。
③HMG＋HCG＋生長(zhǎng)激素（GH）：生長(zhǎng)激素可使卵巢對(duì)HMG刺激的反應(yīng)性增加，因此在垂體功能衰竭的病例中加用較大劑量的GH，可以減少HMG用量，縮短平均治療天數(shù)。一般在開始HMG治療的同時(shí)給予GH24IU。
（2）治療WHO分型第二類病例PCOS：
PCOS是典型的性腺軸功能紊亂病例，到目前為止仍是促排卵治療中非常棘手的問題。由于此類病人有內(nèi)源性Gn及E，故一般多先試用CC、TMX治療。若治療無反應(yīng)，可以試用HMG或純FSH治療。由于PCOS患者在應(yīng)用HMG＋HCG治療后易產(chǎn)生OHSS或超多胎妊娠，且多病情嚴(yán)重，因此治療應(yīng)慎行。除常用的HMG遞增方案外，更適用低劑量遞增方案和遞減方案。
①低劑量遞增法：通常起始劑量為37.5~75IU/d，經(jīng)期的任何時(shí)間都可以開始使用。卵泡有反應(yīng)者以原量維持，無反應(yīng)者每隔5～7天加用HMG37.5～75IU，直到卵泡有反應(yīng)后維持原量至卵泡成熟。主導(dǎo)卵泡≥18mm且無其他卵泡＞14mm時(shí)停用HMG，于末次注射HMG后24～36h，肌注HCG10000IU。排卵多發(fā)生于注射HCG后18~36h，囑患者注射HCG當(dāng)日及其后2日每日性交。應(yīng)用此方案1391個(gè)周期，單卵泡發(fā)育率為69%，多胎妊娠率僅為5.7%，OHSS發(fā)生率為1.4%。
②低劑量遞減法：正常月經(jīng)周期中優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇與E的反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。優(yōu)勢(shì)卵泡分泌E的能力強(qiáng)，對(duì)FSH較其他卵泡敏感，非優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育需要較高水平的FSH，F(xiàn)SH水平下降時(shí)它們會(huì)閉鎖。遞減法就是基于這個(gè)理論而產(chǎn)生。起始劑量一般為150IU/d，當(dāng)卵泡直徑≥10mm時(shí)開始減量，每2天減量37.5IU/d，減至75IU/d后持續(xù)至HCG日。
此方案的單卵泡發(fā)育率為56%，每一促排卵周期的妊娠率為16%，累計(jì)妊娠率為47%。
③低劑量遞增、遞減序貫法：CC方案結(jié)合遞增、遞減法兩種方案的特點(diǎn)，首先應(yīng)用低劑量遞增方案，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm時(shí)，F(xiàn)SH減半直至HCG日。開始的低劑量遞增方案是為了找到卵巢反應(yīng)的FSH閾值，而在卵泡晚期減少FSH，可使多余的卵泡閉鎖，主導(dǎo)卵泡則繼續(xù)生長(zhǎng)，有利于單卵泡發(fā)育。一項(xiàng)研究表明，序貫法和低劑量遞增方案用樣有效，兩種方案的妊娠率相同且均未發(fā)生OHSS。另外，序貫法HCG日和黃體期E2水平及HCG日14mm～15mm卵泡數(shù)均低于低劑量遞增方案，序貫法的流產(chǎn)率也較低（15％、40％）。
④CC＋HMG：在月經(jīng)周期第2～5天用CC50～250mg/d，接著應(yīng)用HMG，待卵泡成熟時(shí)用HCG誘發(fā)排卵。CC法可以減少HMG用量。
⑤HMG＋DXM：PCOS病人雄激素水平較高，影響正常卵泡發(fā)育。當(dāng)其對(duì)CC＋HMG治療無反應(yīng)時(shí)，可以在CC＋HMG治療時(shí)加用DXM0.25～0.5mg，或強(qiáng)的松5mg口服，于月經(jīng)第2天開始，qd×7～10d。亦有主張連續(xù)用到證實(shí)妊娠時(shí)才停用。
⑥促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)＋HMG＋HCG：GnRH是由下丘腦神經(jīng)元分泌的十肽激素，由神經(jīng)觸突末端釋放進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)，刺激垂體前葉細(xì)胞分泌FSH、LH。在正常月經(jīng)周期中，GnRH以脈沖式分泌，其頻率和幅度隨月經(jīng)周期而變化；卵泡期頻率快，約90分鐘一次，黃體期頻率慢，約3～4小時(shí)一次，但幅度增大。GnRH的這種周期性變化對(duì)垂體脈沖式釋放FSH和LH是極為重要的，它可以從兩方面調(diào)節(jié)FSH、LH分泌，即升調(diào)節(jié)和降調(diào)節(jié)，又稱雙向反應(yīng)。升調(diào)節(jié)即指小劑量GnRH刺激垂體產(chǎn)生Gn，臨床根據(jù)此原理治療下丘腦性無排卵。降調(diào)節(jié)即指大劑量或持續(xù)使用GnRH，則抑制垂體分泌。降調(diào)節(jié)的原理在大劑量GnRH的作用下，垂體細(xì)胞發(fā)生脫敏作用，其受體不能繼續(xù)與GnRH結(jié)合，且受體數(shù)量減少，因而抑制了垂體的分泌功能，出現(xiàn)低Gn性性腺功能低下，又稱藥物性垂體切除。臨床上用來治療性激素依賴性疾病，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、性早熟等。
GnRH需與HMG、FSH、HCG聯(lián)合應(yīng)用來誘發(fā)排卵，主要應(yīng)用于助孕技術(shù)的誘發(fā)超排卵過程，常用方案如下：
A、GnRH長(zhǎng)周期降調(diào)方案：先應(yīng)用GnRH使垂體－卵巢脫敏，再應(yīng)用Gn促排卵，可以有目的地控制和促進(jìn)卵巢內(nèi)多個(gè)卵泡的同步化發(fā)育和成熟，抑制內(nèi)源性LH峰，阻遏卵泡過早黃素化及卵子早熟。
通常在欲行排卵治療前的月經(jīng)周期后期，即黃體中期（大約月經(jīng)周期第21天）開始鼻噴布舍瑞林（Buserelin）500μg，qd，或150μg，tid；或600μg每日1次皮下注射。使用GnRHa14天即達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)效果后（垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為雙側(cè)卵巢卵泡直徑均＜10mm，LH＜5IU/L，E2＜50pg/ml），改用Gn促排卵，即下一周期的第5天，GnRHa維持至排卵為止。FSH起始劑量為150～225IU/d，3天后可改用HMG225IU/d（有助于卵子的成熟與內(nèi)膜的生長(zhǎng)），根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況每5天可加量75IU/d。至少2個(gè)卵泡直徑≥15mm時(shí)給予HCG10000IU肌注。注射HCG后36h左右，在陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。此方案使卵泡的發(fā)育完全依賴于外源性Gn的刺激，因而避免了內(nèi)源性LH水平過高或不適宜的LH峰。
B、GnRH短周期降調(diào)方案：于月經(jīng)第2天給Gn，同時(shí)開始應(yīng)用GnRH-a，直至注射HCG時(shí)停藥。此方案有利于卵泡發(fā)育及提高卵子質(zhì)量。
C、GnRH超短周期降調(diào)方案：在月經(jīng)第2、3、4天開始用布舍瑞林500μg，qd，共3天，同時(shí)在月經(jīng)第3天開始用HMG，卵泡成熟后注射HCG（與長(zhǎng)方案同）。
D、雙降調(diào)方案：于取卵周期的前一周期口服短效避孕藥敏定偶或媽富隆，剩4～5片藥時(shí)（指有效白色藥片），接GnRH長(zhǎng)周期降調(diào)方案。口服避孕藥有利于改善子宮內(nèi)膜的容受性，可增加卵泡的募集，用于月經(jīng)不規(guī)則或無排卵患者。對(duì)于雄激素升高的PCOS者可用達(dá)因35，有降雄激素的作用。
（3）治療高泌乳素血癥：
這類病人血PRL均高于正常，通常在溴隱亭治療后可以有排卵。若無排卵，同時(shí)加用HMG或CC誘發(fā)排卵。
使用方法：從小劑量開始，1.25mg/d，晚餐時(shí)服用。根據(jù)其治療效果及耐受性，每周增加一次劑量，如1.25mg、bid，2.5mg、bid，依此類推。一般每天用量為5～7.5mg。治療有效指征為溢乳停止，PRL恢復(fù)正常，月經(jīng)規(guī)律，排卵及妊娠。對(duì)副反應(yīng)嚴(yán)重不能耐受者，陰道給藥效果同口服。每1～2月復(fù)查PRL，根據(jù)PRL高低調(diào)整用藥劑量，直至停藥觀察。為防止停藥后PRL的反跳現(xiàn)象，藥量應(yīng)逐步遞減。
服溴隱亭同時(shí)在月經(jīng)第5天開始加用CC50mg，qd，必要時(shí)可增加CC用量，若無效時(shí)才改用HMG.。卵泡成熟時(shí)注射HCG。雖然無證據(jù)表明溴隱亭對(duì)胎兒有害，但確診妊娠后仍應(yīng)立即停藥。
溴隱亭副反應(yīng)主要出現(xiàn)于治療初期及劑量較大時(shí)?？偟母狈磻?yīng)發(fā)生率為40.8%，因副反應(yīng)而中止治療者占5%～10%。常見副反應(yīng)為消化道反應(yīng)，惡心、嘔吐、食欲不振及便秘，頭暈、頭痛、視力改變，劑量過大時(shí)偶可出現(xiàn)幻覺及暈厥等。這些副反應(yīng)具有劑量依賴性，減量或停藥后可自行消失。
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