地特胰島素每日一次有效降糖
地特胰島素作為新一代的長效可溶性胰島素類似物，是第一個(gè)采用化學(xué)修飾的方法獲得的胰島素類似物，即將人胰島素B鏈上天然排列在第30位的蘇氨酸去掉后，通過?；磻?yīng)，在第29位賴氨酸上結(jié)合1個(gè)14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）。一方面，這個(gè)14碳脂肪酸側(cè)鏈可使地特胰島素在皮下注射后形成雙六聚體而延緩吸收，同時(shí)還與皮下組織的白蛋白可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減緩入血速度。另一方面，地特胰島素在進(jìn)入外周血循環(huán)后，98%與白蛋白可逆性結(jié)合，靶器官分布也延緩。這些特點(diǎn)使地特胰島素的作用時(shí)間長達(dá)24小時(shí)，只需每日使用1次即可有效降低血糖。地特胰島素的降糖療效已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)，結(jié)果顯示，無論在藥代動(dòng)力學(xué)還是控制血糖的藥效學(xué)方面，地特胰島素均與甘精胰島素相似。
PREDICTIVE研究是在1型或2型糖尿病患者中進(jìn)行的地特胰島素相關(guān)國際性大規(guī)模觀察性研究。對(duì)于降糖療效的觀察結(jié)果顯示，對(duì)于既往未接受過胰島素治療的患者，初始使用地特胰島素治療3個(gè)月后，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低1.3%（8.9%對(duì)7.6%）；對(duì)于既往接受中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH胰島素）或甘精胰島素治療者，換用地特胰島素治療3個(gè)月后，HbA1c水平也分別顯著降低0.2%和0.6%。這提示了地特胰島素良好的降糖作用。另外，美國學(xué)者在2型糖尿病患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，地特胰島素和甘精胰島素每日注射1次，24小時(shí)降糖效果相當(dāng)，無論是在基礎(chǔ)時(shí)段（12PM-6AM）還是全天，二者對(duì)血糖的控制基本無顯著差異。
地特胰島素個(gè)體內(nèi)變異小，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)
在胰島素治療中，血糖波動(dòng)尤其是低血糖的發(fā)生一直以來都被視為難以避免的副作用，成為糖尿病治療中的一大隱患。在基礎(chǔ)胰島素中，地特胰島素表現(xiàn)出了較好的降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的作用。
對(duì)地特胰島素相關(guān)多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行匯總分析顯示，無論對(duì)于1型還是2型糖尿病患者，與NPH胰島素相比，地特胰島素可使空腹血糖的波動(dòng)顯著降低，即空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差顯著較低。而空腹血糖波動(dòng)的減小可使夜間低血糖事件發(fā)生率降低。
地特胰島素在降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面不僅顯著優(yōu)于NPH胰島素，也優(yōu)于甘精胰島素，這在PREDICTIVE研究中得到證實(shí)。該研究的一項(xiàng)亞組分析顯示，無論是1型還是2型糖尿病患者，從NPH胰島素或甘精胰島素治療轉(zhuǎn)換為地特胰島素治療3個(gè)月后，其空腹血糖變異顯著降低（分別降低0.4 mmol/L和0.3 mmol/L），夜間低血糖發(fā)生危險(xiǎn)也顯著降低（分別降低81%和75%）（圖1）。
機(jī)制探討
研究提示的可造成血糖波動(dòng)較大的因素很多，其中個(gè)體內(nèi)變異的臨床意義較明顯，因?yàn)槠浯砹俗⑸渫瑯觿┝恳葝u素后，同一患者出現(xiàn)的血糖波動(dòng)幅度。臨床研究和觀察性研究證實(shí)，地特胰島素的個(gè)體內(nèi)變異性小，從而空腹血糖波動(dòng)較小，低血糖事件發(fā)生危險(xiǎn)降低。而地特胰島素為澄清溶液的制劑特點(diǎn)及其與白蛋白動(dòng)態(tài)結(jié)合的獨(dú)特機(jī)制，似乎可作為其個(gè)體內(nèi)變異較小，血糖波動(dòng)較少的重要原因。
個(gè)體內(nèi)變異小 海斯（Heise）等在54例1型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)經(jīng)典鉗夾試驗(yàn)，檢測(cè)基礎(chǔ)胰島素作用的變異性，結(jié)果顯示，地特胰島素的個(gè)體內(nèi)變異性明顯低于NPH胰島素和甘精胰島素，能夠更平穩(wěn)地降低血糖。該研究中，患者被隨機(jī)分配接受劑量均為0.4 U/kg的地特胰島素、NPH胰島素或甘精胰島素，觀察24小時(shí)內(nèi)葡萄糖輸注率—曲線下面積（GIR-AUC0~24 h）的變異系數(shù)顯示，地特胰島素的變異系數(shù)最低，為27%，而NPH胰島素和甘精胰島素分別為68%和48%。克萊因（Klein）等在2型糖尿病患者中的研究顯示，無論是GIR-AUC變異系數(shù)還是GIR峰值，地特胰島素均顯著低于甘精胰島素（分別為4%對(duì)211%，40%對(duì)145%）。
澄清可溶性制劑 無論注射前還是注射到皮下后，地特胰島素均為溶液狀態(tài)，無需像普通胰島素一樣進(jìn)行注射前重懸浮，也不會(huì)像甘精胰島素一樣注射后在皮下形成微沉淀而減緩胰島素釋放。地特胰島素的作用特點(diǎn)在于可在皮下與白蛋白可逆性結(jié)合，而且在外周血循環(huán)中與白蛋白的可逆性結(jié)合率高達(dá)98%，從而緩慢、穩(wěn)定地被吸收，有效減少血糖波動(dòng)。
地特胰島素具減少體重增加的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)
2型糖尿病患者通常超重，而胰島素治療往往會(huì)導(dǎo)致患者體重進(jìn)一步增加。調(diào)查顯示，人們對(duì)體重增加的擔(dān)心甚至超過了對(duì)糖尿病病情本身、低血糖和經(jīng)濟(jì)狀況的擔(dān)心。面對(duì)此現(xiàn)狀，地特胰島素可減少體重增加的特性讓人們看到了新的希望。
英國的一項(xiàng)研究中，1型糖尿病患者在使用基礎(chǔ)胰島素（地特胰島素或NPH胰島素）基礎(chǔ)上采用餐時(shí)胰島素[門冬胰島素（諾和銳）]治療16周，然后交叉用藥再繼續(xù)治療16周。結(jié)果顯示，兩組患者HbA1c無顯著差異，但是地特胰島素組患者體重降低，而NPH胰島素組患者體重增加，兩組間有顯著差異。
PREDICTIVE研究的亞組分析顯示，既往接受NPH胰島素或甘精胰島素治療的2型糖尿病患者換用地特胰島素治療3個(gè)月后，平均體重分別顯著降低0.7 kg和0.5 kg（圖2）。治療26周和52周后，患者體重仍無明顯變化。而且，這種益處在體質(zhì)指數(shù)（BMI）較高（>； 30 kg/m2）的患者中更顯著。
機(jī)制探討
三大假設(shè) 對(duì)于地特胰島素可減少體重增加的可能機(jī)制，研究者們進(jìn)行了多種假設(shè)。①“防御性”進(jìn)食減少假設(shè)。地特胰島素降糖作用變異性小，低血糖發(fā)生危險(xiǎn)降低，似乎可減少防御性的熱量攝入。②肝臟假設(shè)。與其他外源性胰島素相比，地特胰島素更多作用于肝臟，而非外周組織，從而外周脂肪生成減少。研究顯示，地特胰島素對(duì)肝臟和外周組織的作用比例為71.3%對(duì)28.7%，而NPH胰島素為63.3%對(duì)36.7%。③中樞作用假設(shè)。胰島素可通過可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制透過血腦屏障，而腦部存在胰島素受體，其中嗅球、下丘腦和海馬的濃度最高。在健康個(gè)體，胰島素具有調(diào)節(jié)食欲的作用。那么，地特胰島素可能通過中樞作用調(diào)節(jié)食欲。總之，地特胰島素減少體重增加的原因仍需進(jìn)一步研究，我們期待進(jìn)一步研究結(jié)果。
總之，地特胰島素作為新一代可溶性長效胰島素類似物，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)——有效控制血糖同時(shí)降低低血糖發(fā)生率，減少體重增加，成為了糖尿病治療的又一有力“武器”?，F(xiàn)在，地特胰島素已在60多個(gè)國家廣泛使用，我們也期待其能進(jìn)入中國，造福于中國的糖尿病患者。
（實(shí)習(xí)編輯：朱燕梅）
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