本文作者：云也
10 月 14 日，1 年只需要打 2 針的超長效降脂藥英克司蘭鈉注射液（Inclisran），在北京開出首批處方[1]。
諾華的這款產(chǎn)品是全球首款，也是目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小干擾 RNA（siRNA）藥物。
因?yàn)? 針就可以管 1 年，該注射液于今年 8 月 22 日在國內(nèi)獲批后便備受期待。
超長效：單次 284mg，1 年只需 2 針
Inclisiran 有效成分為可以抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白 9（PCSK9）合成的 siRNA。
該藥可以同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)、外 PCSK9 水平，讓 LDL-C 濃度大幅降低。高 LDL-C 在心血管病的發(fā)生發(fā)展中作用關(guān)鍵，降低 PCSK9可以讓更多 LDL 受體回到肝細(xì)胞表面，與更多 LDL 結(jié)合，進(jìn)而將它們從血液中清除[1]。
Inclisiran 的規(guī)格為每支預(yù)填充注射器 1.5mL，有效含量 284mg，推薦皮下注射給藥，首次給藥后間隔 3 個(gè)月給藥一次，之后每 6 個(gè)月給藥一次，維持期一年只需給藥 2 次，于今年 8月 22 日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。
圖源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
作為飲食的輔助療法，該藥用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委煟?/span>包含：
在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達(dá)到 LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）目標(biāo)的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，以及在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨(dú)用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。
圖源：Inclisiran 藥物說明書
研究顯示，對于使用最大耐受劑量的他汀治療后仍無法使 LDL-C 達(dá)標(biāo)的患者，Inclisiran 降低 LDL-C 高達(dá) 54%[2,3]。
5 年臨床研究數(shù)據(jù)顯示，Inclisiran 具有持續(xù)療效，并且安全耐受性良好[4,5]。
國外已上市 2 年，國內(nèi)最新售價(jià) 1 針 9988 元
作為首個(gè)，也是唯一獲批的用于降低 LDL-C 的 siRNA 療法，Inclisiran 最早在 2 年前獲得 FDA 批準(zhǔn)，并陸續(xù)在 70 個(gè)國家上市。
該藥原本適應(yīng)證為治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。7 月 10 日，美國 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)對 Inclisiran 進(jìn)行說明書更新，將其適應(yīng)證擴(kuò)大到 LDL-C 升高且合并其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿?。┗颊叩囊患夘A(yù)防[6]。
圖源：諾華官網(wǎng)
新增的適應(yīng)證，就是針對現(xiàn)階段可以服用他汀類藥物治療的原發(fā)性血脂異常患者，換言之，就是適用人群自此得到了極大的拓寬。
根據(jù)諾華 2022 年財(cái)報(bào)，該藥去年銷售額為 4200 萬美元，在第四季度增長貢獻(xiàn)排名中位列第七。而諾華另一款心血管病藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片則位列第一，銷售額為 12.9 億美元。諾華表示，該藥在美國和其他市場的推出正在進(jìn)行中，營銷重點(diǎn)放在方便患者獲取和加強(qiáng)醫(yī)學(xué)教育[7]。
事實(shí)上，同為心血管病最重要的危險(xiǎn)因素，血壓管理也面臨著相似的困境。因此，在長效高血壓藥物上諾華同樣也有布局。
同樣是針對上游通路的 siRNA 類藥物、同樣由 Alnylam 原研、同樣一年只要打 2 針，諾華長效降壓藥 zilebesiran 也在今年 7 月 20 日 在全球率先公布了 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并預(yù)告兩項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行，被視作「會(huì)深刻影響未來高血壓管理和治療」的「里程碑式的發(fā)現(xiàn)」[8～10]。
siRNA 類藥物憑借相對而言極長的藥效，正在慢病領(lǐng)域開疆拓土，但治療成本無疑還是最大的限制因素。早先在中國香港上市時(shí)，Inclisiran 每支價(jià)格為 2.3 萬元。每年 4.6 萬元的費(fèi)用，于大多數(shù)患者而言確實(shí)是不小的負(fù)擔(dān)。
值得注意的是，現(xiàn)在該藥的國內(nèi)價(jià)格為每支 9988 元，雖然目前暫未進(jìn)入醫(yī)保，但成本較預(yù)期的有明顯降低[1]。
該藥尚未進(jìn)入醫(yī)保 圖源：國家醫(yī)保服務(wù)平臺(tái)
根據(jù)最新《中國心血管健康與疾病報(bào)告》，2019 年我國 61% 的心血管疾病負(fù)擔(dān)由動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）所致，血脂異常是 ASCVD 的第二大歸因危險(xiǎn)因素，僅次于血壓升高[11]。在高 LDL-C 血癥患病率持續(xù)上升的情況下，已患 ASCVD 的人群 LDL-C 達(dá)標(biāo)率僅為 6.8%[12]。
Inclisiran 亞太區(qū)研究的主要牽頭人，北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師霍勇教授曾指出：「在臨床上，有部分患者因?yàn)橐缽男暂^差或?qū)λ幬锊荒褪?，?dǎo)致 LDL-C 不達(dá)標(biāo)，亟需長效且安全的降脂療法。」[13]
因此，追求長效以提升患者依從性、降低醫(yī)生管理的難度，是慢病用藥的發(fā)展趨勢之一，也是現(xiàn)下的研發(fā)熱點(diǎn)。對于這類藥物，我們或可抱以更多期待。
策劃：云也 | 監(jiān)制：carollero
參考文獻(xiàn)
[1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214012lbl.pdf
[2]Raal F, Kallend D, Ray K, et al. Inclisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia.?N Engl J Med.?2020, 382(16): 1507-1530.
[3]Ray K, Wright R, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol.?N Engl J Med. 2020, 382(16): 1507-1519.
[4]Ray K, Troquoy R, Visseren F, et al. Efficacy and Safety Of Twice Yearly Subcutaneous lnclisiran In Patients With High Cardiovascular Risk And Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol Up To 4 Years: The ORION-3 Trial. American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022.November 5-7, 2022. Chicago, IL.
[5]Ray K, Roell P, Visseren F, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL-C (ORION 3): Results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Data presented at the American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022 on November 7.
[6]https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-indication-for-novartis-leqvio-inclisiran-to-include-treatment-of-adults-with-high-ldl-c-and-who-are-at-increased-risk-of-heart-disease-301872495.html
[7]https://www.novartis.com/investors/financial-data/annual-results
[8]https://mp.weixin.qq.com/s？__biz=MzIxNTc4NzU0MQ==&mid=2247527852&idx=1&sn=3ad834ce44858e41c5b910e15e02c7a1&chksm=9790dcd6a0e755c01127c64b9a372e95a23ffc5c787161631bd4646d9ae8b32206dc10269106&from=industrynews&version=4.1.7.6018&platform=win#rd
[9]https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007136/full/
[10]Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023;389(3):228-238. doi:10.1056/NEJMoa2208391
[11]中國心血管健康與疾病報(bào)告2022概要[J].中國循環(huán)雜志,2023,38(06):583-612.
[12]中國血脂管理指南（2023年）[J]. 中國循環(huán)雜志, 2023, 38(03): 237-271.
[13]https://www.novartis.com.cn/news/quanqiushouchuangxiaoganraornajiangdanguchunyaowulekeweiyingkesilannazhusheyezaizhongguohuopi-yinianliangzhenyouxiaojiangzhizhulihuanzhexuezhidabiao
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