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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

雖然科學家們針對動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）已經(jīng)開展了廣泛的基礎(chǔ)研究和臨床試驗探索，但是ASCVD依舊是全球范圍內(nèi)造成死亡人數(shù)最多的疾病之一。目前普遍認為，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，在ASCVD的發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵作用。

盡管目前多種有效、安全的降脂藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于ASCVD的治療，但仍有大部分患者的循環(huán)LDL-C依然未能控制在合理水平。因此，ASCVD的一級預(yù)防目前依然是一個難以實現(xiàn)的目標。近日，《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）發(fā)表重磅論文。

論文指出，隨著我們對ASCVD發(fā)病機制的認知愈加深入，如何通過可及性、依從性更強的新型治療方案更加高效、便捷地實現(xiàn)LDL-C的合理控制也已經(jīng)成為ASCVD治療與預(yù)防的關(guān)鍵。隨著小干擾核糖核酸（siRNA）藥物的問世，單次注射用藥維持長期降脂效果有望成為現(xiàn)實。未來我們或許可以像打疫苗一樣，在年輕時進行預(yù)防即可充分延緩ASCVD的到來！

截圖來源：European Heart Journal

ASCVD的發(fā)生主要與LDL-C在動脈內(nèi)膜的沉積與聚集，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)，其致病機制依賴于循環(huán)LDL-C的水平和以及該水平持續(xù)的時間。因此，家族性高膽固醇血癥患者在幼年時就可出現(xiàn)ASCVD，而存在PCSK9相關(guān)基因功能缺失性變異的個體，其ASCVD發(fā)病風險顯著降低。

綜合LDL-C水平以及其持續(xù)時間，我們可以用“膽固醇-年”或“LDL-C-年”來表示動脈粥樣硬化負荷。當累積負荷達到某個閾值時，ASCVD相關(guān)臨床癥狀將會變得明顯。

論文例舉了三類不同的個體，分別以A、B、C表示：

▲三類不同人群，隨著年齡增長動脈粥樣硬化負荷的變化（圖片來源：參考資料[1]）

• A：健康成人或接受他汀類藥物治療的成人，LDL-C平均水平為100 mg/dL（2.6 mmol/L），在70歲時達到ASCVD閾值（7 g-年）；

• B：未接受治療，且LDL-C水平為200 mg/dL（5.2 mmol/L）的家族性雜合子高膽固醇血癥個體，在35歲時達到ASCVD閾值；

• C：接受長效降脂藥物治療的A類人群，延緩30年到達ASCVD閾值。

論文作者建議，從30歲開始給予A所代表這類個體每年一次長效降脂藥物治療，其LDL-C水平有望從100 mg/dL降至60 mg/dL（即C線），動脈粥樣硬化負荷的進展速率也將因此下降。

這部分人群將在30年后，也就是100歲時，才能達到7 g-年的ASCVD閾值。

作者強調(diào)，能否更好地延遲達到ASCVD閾值的時間取決于受試者開始接受長效降脂藥物的年齡。若不考慮長期給藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，以及長期治療期間LDL-C水平可能出現(xiàn)的變化，治療開始的年齡越早越好。

此外，若存在其他可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化風險升高的因素（如高血壓、糖尿病和家族史），ASCVD發(fā)病閾值則將提前到達，而健康的生活方式將延緩ASCVD發(fā)病閾值的到來。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一種主要在肝臟中合成的蛋白，可通過與低密度脂蛋白受體（LDL-R）相互作用影響其溶酶體降解，從而影響血液中LDL-C的含量。研究表明，PCSK9基因的“功能獲得性突變”可引起嚴重的高膽固醇血癥和早發(fā)性ASCVD，而PCSK9基因的“功能缺失性突變”則可引起相反的作用。

• PCSK9單抗

論文指出，PCSK9已被驗證是降低循環(huán)LDL-C有效作用靶點，通過單抗類藥物阻斷PCSK9可改善ASCVD或其高危患者的臨床預(yù)后。大型臨床研究的結(jié)果證實，靶向PCSK9的單抗類藥物不僅安全性與耐受性良好，且在降低LDL-C和改善臨床結(jié)局方面效果可觀。不過，利用單抗類PCSK9抑制劑進行降脂治療，或在無癥狀人群中進行ASCVD的一級預(yù)防，也面臨著兩個全新的問題：

• 抗體的半衰期相對較短，患者需每2周或4周進行一次皮下注射，而治療往往需要持續(xù)終生，該種方法的長期依從性引人擔憂；

• 對于未出現(xiàn)ASCVD相關(guān)癥狀的人群，應(yīng)用該種方法進行一級預(yù)防或?qū)磔^高的治療成本。

• siRNA藥物

1998年，Andrew Fire、Craig C. Mello教授及其研究團隊在期刊《自然》（Nature）發(fā)文，描述了秀麗隱桿線蟲中雙鏈RNA造成的遺傳干擾現(xiàn)象（即雙鏈RNA激活相關(guān)酶機制從而引起基因沉默），這個發(fā)現(xiàn)對以后ASCVD的治療具有深遠的生物學和藥理學意義。

2006年，Andrew Fire以及Craig C. Mello教授也因為這項發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，而在同一年，Bumcrot教授等人認識到了干擾特定RNA在疾病治療中的潛在作用。研究團隊基于此開發(fā)了一類新型藥物，也就是siRNA藥物。

siRNA具有分子?。?1-23個核苷酸）、雙鏈干擾核糖核酸的特征。首個siRNA為心血管領(lǐng)域的治療藥物patisiran，目前已證實在心肌淀粉樣變性中具有治療作用。

inclisiran是一種靶向PCSK9的siRNA藥物，可被肝細胞迅速攝取并降低PCSK9的表達，從而抑制LDL-R的溶酶體降解，增加細胞膜LDL-R的數(shù)量，并最終降低循環(huán)中的LDL-C水平。總體而言，inclisiran的作用類似于造成了PCSK9基因的“功能缺失性突變”。

3期臨床研究（ORION-10和ORION-11）的結(jié)果證實，對于具有動脈粥樣硬化心血管疾病或具有相同風險因素的患者而言，每6個月1次皮下注射inclisiran，不僅可降低患者LDL-C水平達50%，且患者非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯以及脂蛋白(a)的水平也可發(fā)生顯著降低。

ORION-4試驗是一項正在進行的針對ASCVD患者的臨床結(jié)局研究。研究發(fā)現(xiàn)，若僅每年一次給藥，患者LDL-C水平將在inclisiran注射后約2個月降至最低點，隨后逐漸升高，在下一次注射時，患者LDL-C水平降低約20%。通過每年重復(fù)注射，患者LDL-C水平可平均低于基線近40%。

此外，ORION系列的其他臨床試驗也證實，無論是對于正常受試者、ASCVD患者、家族性或其他形式高膽固醇血癥患者，inclisiran在降低其循環(huán)PCSK9以及LDL-C水平方面均具有可觀的安全性、耐受性以及療效。

值得一提的是，inclisiran的半衰期長達近300天，對于接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的ASCVD患者，每6個月一次皮下注射inclisiran（300 mg）可降低其LDL-C水平達50 mg/dL。目前歐洲和美國藥品監(jiān)管部門已經(jīng)批準inclisiran在高膽固醇血癥以及混合型血脂異常特定類型的成人患者中的應(yīng)用。

基于siRNA藥物Inclisiran相對較長的持續(xù)作用時間以及相對便利的給藥方式，未來其應(yīng)用或許能為推遲ASCVD發(fā)病年齡帶來希望。

對于無癥狀人群而言，長期（乃至終生）每日服用他汀類藥物或每兩周注射一次單抗藥物進行ASCVD的一級預(yù)防顯然依從性會很低。與此相對的是，像接種疫苗一樣每年一次皮下注射長效降脂藥物相對簡單便捷。

論文作者強調(diào)，在不影響其他降脂藥物使用的情況下，未來基于siRNA藥物的一級預(yù)防方法有望在進一步控制LDL-C水平的基礎(chǔ)上顯著延遲很大一部分比例人群ASCVD的發(fā)生！