近期，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布了一項新藥I期臨床試驗結(jié)果，被業(yè)內(nèi)認為可能將成為高血壓管理與治療史上一個新的里程碑。
如果成功，這款來自生物制藥公司Alnylam的基因療法藥物zilebesiran將提供一種高效的治療方式，僅需每半年一次給藥，便可幫助高血壓患者實現(xiàn)持續(xù)的血壓控制。
全球的高血壓患者已超過10億。由于現(xiàn)階段的降壓藥均需每日服用，患者依從性不足，一直是影響全球血壓控制率的重要因素。我國有約2.45億名高血壓患者，是全球高血壓患者人數(shù)最多的國家，但血壓控制率只有約15%，農(nóng)村可能不足6%，遠遠低于美國61%的控制水平。
面對如此廣闊的市場，該文章一經(jīng)發(fā)布，制藥巨頭羅氏就迅速跟進，7月24日與Alnylam共同宣布就這款降壓藥達成合作，預付款3.1億美元，潛在交際總額28億美元。兩家公司共同負責在美國的開發(fā)與商業(yè)化，海外則由羅氏負責推進。
但在一片叫好聲的同時，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥對“醫(yī)學界”表示，要冷靜看待血壓相關(guān)前沿生物藥的應用前景。隨著基因療法開始進軍慢病領(lǐng)域，“它是否會比現(xiàn)在臨床可及的降壓藥帶來更多的凈獲益？長效制劑療效持續(xù)期間若出現(xiàn)毒副作用有沒有解毒機制？還有很多問題需要解答?！?/span>
zilebesiran是一款siRNA藥物，屬于小核酸藥物的一種，也是迄今為止發(fā)展最為成熟的基因療法之一。它能在體內(nèi)精準實現(xiàn)“基因沉默”，關(guān)閉致病基因翻譯為蛋白質(zhì)的過程。
具體到高血壓，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（升壓調(diào)節(jié)體系，RAAS）是高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制之一。其中血管緊張素具有升壓作用，而zilebesiran則瞄準其前體——血管緊張素原（angiotensinogen，aGT）的基因翻譯過程，從源頭阻斷血管緊張素的產(chǎn)生。
“這是一個經(jīng)典的高血壓靶點，相關(guān)化藥已上市多年，但患者因?qū)膊≌J知缺乏、藥物不良反應或費用等問題，無論是多藥聯(lián)用還是單藥治療，都有不依從現(xiàn)象出現(xiàn)；一些患者在血壓控制良好的情況下，也會自行減量或停藥，整體疾病控制率不足?！标悩E玥說。由于siRNA藥物具有較長的半衰期，“一針管半年”，患者實際沒有了自行調(diào)整用藥的機會，依從性確實會大幅提高。
此次《新英格蘭醫(yī)學雜志》公布了該藥Part A、B、E三部分的臨床試驗結(jié)果，共納入107名患者。A 隊列患者收縮壓基線值為130～165mmHg，隨機分配至不同的zilebesiran劑量組或安慰劑，并隨訪 24 周。
結(jié)果顯示，患者血清中的血管緊張素原水平與給藥劑量呈顯著的負相關(guān)。第8周時，單次接受200毫克以上zilebesiran的患者收縮壓、舒張壓至少降低了10mmHg和5mmHg，且晝夜周期保持一致，持續(xù)至24周。800mg組最終的收縮壓、舒張壓降幅則分別高達 22.5mmHg和10.8mmHg。
B隊列與A隊列納入標準一致，研究人員額外考量了生活方式的影響，發(fā)現(xiàn)低鹽飲食外加800mg的zilebesiran，比單獨低鹽飲食具有更強大的降壓效果。但恢復高鹽飲食后，藥物療效則會減弱。
E隊列則納入聯(lián)合用藥，對于800mg治療6周后收縮壓仍保持在至少120mmHg的患者，研究人員額外給予傳統(tǒng)降壓藥厄貝沙坦治療，在第8周時進一步實現(xiàn)更顯著的降壓療效。
安全性方面，107名入組的高血壓患者中，有5名患者出現(xiàn)了輕微、短暫的注射部位反應。沒有患者發(fā)生低血壓、高鉀血癥或腎功能惡化的事件。
“除了'長效’能提高用藥依從性，數(shù)據(jù)顯示該藥對血管緊張素I和II都有抑制作用，或能彌補傳統(tǒng)化藥降壓時的逃逸現(xiàn)象，增加降壓幅度?！标悩E玥說，“但目前臨床研究的例數(shù)很少、治療周期短，只能觀察到這組特定人群的短期療效和安全性，尚不能證明不同人群的長期有效性、安全性以及臨床凈獲益。”
《美國心臟協(xié)會雜志》也在早前的評論中提到，目前數(shù)據(jù)來自高血壓1至2級的中年人群，且排除了糖尿病患者。此外遞送載體的局限，也限制了siRNA 療法在高血壓非肝臟靶點上的使用。“只有更大規(guī)模的人群研究才能確定其安全性，特別是在高危亞人群中。”
據(jù)研究團隊在論文中稱，有兩項關(guān)于zilebesiran的Ⅱ期臨床試驗目前已在進行之中。
“靠這么早期的數(shù)據(jù)就能登上'新英格蘭’，我認為這體現(xiàn)了頂級醫(yī)學期刊的特點——看重前沿突破性和創(chuàng)新性。過去高血壓治療只有傳統(tǒng)的化學藥，現(xiàn)在生物制劑和基因療法也來了，無論最終結(jié)果如何，算是人類醫(yī)學在不斷迭代更新中的重大發(fā)展之一?！标悩E玥說。
小核酸類藥物，包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、miRNA等，被譽為是即小分子藥和抗體藥后的第三次制藥浪潮。通過堿基配對原則結(jié)合靶標mRNA，小核酸藥物能夠高精度沉默特定基因，已被開發(fā)至針對多種疾病治療。
在國內(nèi)，最出名的小核酸類藥物莫過于諾西那生鈉注射液，其在2016年12月23日獲美國FDA批準上市，用于治療脊髓性肌萎縮癥。在進入醫(yī)保后，國內(nèi)價格由近70萬元/針降至3.3萬元/針。
“理論上只要明確了致病基因，就能針對性設計藥物，在基因翻譯鏈上阻止疾病。”中國科學院神經(jīng)科學研究所研究員楊輝告訴“醫(yī)學界”，早期的小核酸藥物多集中在罕見遺傳病領(lǐng)域，“它易于成藥，藥效持續(xù)長且不容易發(fā)生耐藥。同時相比基因編輯技術(shù)，由于并未從源頭改變DNA，即便出現(xiàn)安全問題也存在逆轉(zhuǎn)可能。”
到了2020年，來自Alnylam/諾華的siRNA長效降脂藥 Inclisiran獲批上市，意味著小核酸藥物正式進入常見慢病領(lǐng)域。相比需每日口服的他汀類藥物， Inclisiran同樣只要每半年一次給藥，即可控制患者體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇水平。
在糖尿病領(lǐng)域，蘇州瑞博生物的ASO藥物RBD4988瞄準胰高血糖素受體，2022年初宣布兩項II臨床研究均達到主要終點，有望實現(xiàn)每兩周給藥一次。全球制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）也在今年初宣布，終止在細胞與基因治療方向的研發(fā)投入，轉(zhuǎn)向小核酸藥物。2月1日，GSK正式啟動ASO新藥bepirovirsen治療慢性乙肝III期臨床，探索乙肝的“功能性治愈”。
截止目前，全球已有12款小核酸類藥物獲批上市，其市場規(guī)模從2016年的0.1億美元增長至2021年的32.5億美元，預計2024 年全球小核酸藥物市場規(guī)模將達到86億美元。
“但現(xiàn)階段小核酸藥物的主要問題包括遞送系統(tǒng)和脫靶效應。如果劑量高了，可能會造成毒副作用。如何篩選到藥效好又安全的藥物，相應的技術(shù)平臺專利，僅有的幾家龍頭公司保護得也比較好?！睏钶x表示，“對慢病來說，由于疾病周期長，在哪個階段最合適去干預也需要更多研究。”
另一方面，不僅僅是小核酸藥物，創(chuàng)新藥發(fā)展如火如荼，看似有了更多治療選擇，但也給臨床醫(yī)生的決策和規(guī)范治療帶來挑戰(zhàn)。比如在降脂領(lǐng)域，目前除了傳統(tǒng)的他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑等，長效單抗和siRNA也都陸續(xù)進入臨床。仍在研究管線上的，也還有號稱“一針管終身”的堿基編輯療法。
“盡管降膽固醇新藥頻出，但在目前各國心腦血管疾病相關(guān)防治指南中，他汀仍然作為一線推薦藥物，是動脈粥樣硬化防治的基石?！标悩E玥表示，“未來前沿治療手段會越來越多，但方案選擇不能僅靠醫(yī)生主觀認知和偏好，要以循證證據(jù)為支撐，安全達標，患者利益永遠是第一位?！?/span>
對于Inclisiran來說，據(jù)陳楨玥介紹，在目前已上市的國家或地區(qū)推薦尚處于他汀之后，僅在他汀不耐受或不達標人群中，可以替代或聯(lián)合使用?！盎蛟诔呶Ｈ巳褐校A估他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑不能達標的，可起始聯(lián)合他汀、PCSK9抑制劑治療。在一級預防人群中，預測長效降膽固醇藥物可能占據(jù)先機，優(yōu)勢明顯?！?/span>
這也是小核酸藥物此前多集中在罕見病領(lǐng)域的原因之一。
“罕見遺傳病里，單靶點致病基因的居多，便于小核酸藥物成藥，同時這些疾病往往也沒有別的更好治療方法。”楊輝說，“而常見病已經(jīng)有經(jīng)長期驗證、非常成熟的藥物，意味著新藥將面臨更大的競爭，適用群體更小，同時對療效、安全性的審核也將更加嚴格?！?/span>
在陳楨玥看來，對于藥物療效曲線呈U 型的常見慢性病，無論是長效小核酸藥物，還是未來可能問世的“永久性”基因編輯，都不得不面臨適應癥分層更局限，給藥劑量窗口更窄等一系列問題。
“長效降壓治療和長效降脂藥不同。目前研究結(jié)果顯示，膽固醇即使降到極低水平，至少在長達8年的觀察中都沒有出現(xiàn)安全性方面問題，但血壓則完全不同。”陳楨玥說，“降壓藥1針管半年，患者如果在藥效維持過程中發(fā)生了低血壓怎么辦？此外，血壓本身也會因生活習慣改變、季節(jié)變化等有明顯波動，如果是日用口服藥可以及時調(diào)整劑量和品種，但長效制劑如何補救？”
糖尿病領(lǐng)域也是如此。這種潛在的低血壓、低血糖風險給治療帶來了嚴重的安全性挑戰(zhàn)。據(jù)報道，Alnylam為此研制了一種解毒劑Reversir，可與藥物結(jié)合，在24小時內(nèi)有效逆轉(zhuǎn)siRNA 活性。
“阻斷劑本身是否安全？劑量如何掌控？效率又有多高？阻斷后會不會導致血壓反跳？這些都可能使得一個問題還沒解決，又衍生出更多問題。指望用解毒劑來對沖藥物不良反應，實則是讓醫(yī)生本來簡單的臨床決策變得愈發(fā)復雜?！?/span>
楊輝則進一步表示，尤其是像Alnylam這類小核酸研發(fā)龍頭企業(yè)，想高效地關(guān)閉基因表達進行成藥，技術(shù)上幾乎不存在任何難點。“但有時候'存在即合理’，人類對基因的認知還不透徹，看似是個致病基因，但關(guān)閉后是否會產(chǎn)生其他負面影響？基因編輯也面臨這個問題，需要持謹慎態(tài)度?！?/span>
此外，基因療法的定價并非完全基于研發(fā)成本，也會額外考慮其帶來的社會效應。比如若患者使用老藥的依從性不足，導致并發(fā)癥后將額外產(chǎn)生多少醫(yī)療開銷？新的療法又能節(jié)約多少社會疾病負擔支出？
以目前已在香港上市的siRNA藥物Inclisiran為例，降血脂每年的治療費用為4.6萬元。而根據(jù)一項社區(qū)多中心研究數(shù)據(jù)，高血壓患者目前常用的降壓藥，每年花費在約220美元至472美元不等。
陳楨玥表示，只要臨床醫(yī)生規(guī)范遵循指南，對患者進行充分的宣教和隨訪，現(xiàn)有的藥物可以使絕大多數(shù)患者保持血壓長期達標?！靶炉煼ㄎ磥砜赡苤鞔虻木褪且缽男?，以及極少數(shù)頑固性高血壓患者。即便如此，在前述臨床試驗中，仍有一部分患者在基因療法的基礎上還聯(lián)合了傳統(tǒng)藥物。這相當于仍需要每天給藥?！?/span>
“每個疾病的特點不同，相應新藥的前景也不能一概而論。作為臨床醫(yī)生，大家都樂于看到更多前沿療法問世。但期間也應該冷靜思考，什么樣的治療對患者最有益，性價比又最高？”陳楨玥說，“至少在高血壓上，目前提升公衛(wèi)服務，包括加強患者教育等，才是提高血壓控制率最重要的方法?！?/span>
楊輝同樣認為，從化學藥、抗體、到小核酸藥物和基因編輯等，“醫(yī)學在發(fā)展，但不意味著新技術(shù)就一定能取代老藥。每種治療方式都有優(yōu)、劣勢，找到各自最合適的疾病分群，包括聯(lián)合用藥等，可能才是最終出路。但總體對病人是有好處，未來可選擇的方式會更多?！?/span>
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