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SGLT-2抑制劑在心衰治療中“轉(zhuǎn)正”

2021.07.06

2021年6月29日，在ESC HF 2021大會上意大利Brescia 大學的Marco Metra教授介紹了2021 ESC/HFA心力衰竭指南的藥物治療更新部分。這是新版指南的首次亮相，指南全文將于8月底在ESC2021大會上公布。

與上版指南[1]相比，新指南最大的變化之一就是將SGLT-2抑制劑列為了慢性射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者的基石藥物之一。

與ARNI、ACEI、醛固酮受體阻斷劑、β受體阻斷劑做出了同等力度的推薦（Ⅰ類推薦），這意味著HFrEF藥物治療從最初的“黃金搭檔”到近年來的“金三角”時代已經(jīng)結(jié)束，HFrEF患者早期藥物治療的“四駕馬車”策略[2]時代已經(jīng)來臨。

SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2）抑制劑是一類新型抗糖尿病藥物。顧名思義，它通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2，從而抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖，代表藥物有恩格列凈，達格列凈，卡格列凈，艾格列凈。

那么，大家可能會覺得奇怪了，SGLT-2抑制劑在糖尿病的應用都屬于初窺堂奧，為何又遍地開花，在心衰治療中“上位”如此迅速呢？其實，在如今循證為王的時代，SGLT-2抑制劑在心衰治療中的迅速崛起是建立在堅實的臨床研究基礎(chǔ)上的。

以禮來/勃林格殷格翰公司共同開發(fā)的恩格列凈（歐唐靜）為例，該藥2014年獲得FDA批準，用于治療2型糖尿病成人患者，而在2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的EMPA-REG試驗[3]證明在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，恩格列凈可使心血管死亡相對風險減少38%，全因死亡相對風險降低32%，基于此研究，F(xiàn)DA在2016年12月又批準了恩格列凈降低2型糖尿病患者心血管風險的新適應癥。

而僅僅不到3年后的2019年7月，F(xiàn)DA授予了恩格列凈降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡風險和因心力衰竭住院的風險的研究以快速通道資格。也就是說，要研究在不合并糖尿病的情況下，恩格列凈對心衰患者是否會有獲益？基于此背景，關(guān)于恩格列凈最經(jīng)典的EMPEROR-Reduced 試驗[4]于2020年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

這是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，這項試驗在20個國家的520個中心進行。旨在評估恩格列凈治療HFrEF患者的安全性和有效性。

該研究共納入3730名左室射血分數(shù)≤40%，NYHA分級≥II級的心力衰竭患者，除推薦的治療外，按照1：1隨機分入恩格列凈組（10 mg qd）或者安慰劑組。主要轉(zhuǎn)歸事件是因心血管死亡或因心衰住院。次要終點事件包括心衰住院（包括首次和再次住院）和eGFR的下降速度。

恩格列凈組主要終點事件的發(fā)生風險顯著低于安慰劑組（HR=0.75，95%CI 0.65-0.86；P＜0.001）；次要終點而言，恩格列凈組心衰住院（包括首次和再次住院）的發(fā)生風險（HR=0.70，95%CI 0.58-0.85；P＜0.001）腎小球濾過率的下降速度均顯著低于安慰劑組（P＜0.001）。

而在預先設(shè)定的分析中，研究者擬采用堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表（KCCQ）評分，評估HFrEF患者使用恩格列凈的終點獲益是否受到其基線健康狀態(tài)尤其是糖尿病的影響，以及進一步評估恩格列凈對HFrEF患者生活質(zhì)量的影響。

根據(jù)受試者基線時的KCCQ-CSS評分進行分組后，三組中接受恩格列凈治療的患者主要終點事件和次要終點的發(fā)生風險均低于使用安慰劑的患者，患者基線的健康狀況并不影響恩格列凈在終點事件上的獲益（P-Trend＞0.05 for each）

EMPEROR-Reduced試驗表明，在接受推薦治療的HFrEF患者中，與安慰劑組相比，無論是否患有糖尿病，恩格列凈都顯著降低了患者心血管死亡或因心力衰竭住院的風險，同時具有減緩腎小球濾過率下降的作用。而基于這項試驗的腎臟保護作用，F(xiàn)DA繼續(xù)授予恩格列凈快速通道資格，用于降低慢性腎臟疾病患者的腎臟疾病進展和心血管死亡風險，可以預見，在不久的將來，恩格列凈在腎臟疾病的治療中也有可能占據(jù)一席之地。

而幾乎同時期發(fā)表在《Circulation》上的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗EMPATROPISM研究[5]則旨在評估恩格列凈對非糖尿病HFrEF患者左心室容積、功能及生活質(zhì)量的影響。

而這項研究表明，與安慰劑相比，恩格列凈在HFrEF患者中顯著減小了左室容積，減輕了左室肥厚，改善了左室射血分數(shù)，使左室球形變小，逆轉(zhuǎn)了心室的不良重構(gòu)；同時，恩格列凈治療的患者表現(xiàn)出運動能力的改善（高峰耗氧和6MWT測試）和生活質(zhì)量的提高。因此，恩格列凈能直接顯著改善非糖尿病患者心臟功能，強烈支持使用恩格列凈治療獨立于糖尿病狀態(tài)的HFrEF心衰患者。

我們通過這些高質(zhì)量的研究，回顧了恩格列凈是如何在短短幾年時間內(nèi)從糖尿病治療跨界到心衰治療的。毋庸置疑，SGLT-2抑制劑堪稱為近年來最偉大的“跨界之王”，在糖尿病、慢性腎臟、心衰等多個疾病領(lǐng)域取得了一次次突破性的進展，這些亮眼的成績單為SGLT-2抑制劑的臨床地位奠定了堅實的基礎(chǔ)。

作者簡介

陳文飛，四川省攀枝花學院附屬醫(yī)院，全科臨床藥師，主管藥師。

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