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引用本文

劉瑤，金立軍.達(dá)格列凈在心力衰竭中的應(yīng)用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.實用心腦肺血管病雜志，2021，29（11）：5-9.

DOI：10.12114/j.issn.1008-5971.2021.00.255.

摘 要

近年來盡管抗心力衰竭（HF）藥物不斷更新，但HF患者的住院率和死亡率仍居高不下，因此迫切需要尋找新的治療靶點以改善HF患者預(yù)后。《2021 ACC優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》均將鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）-2抑制劑納入射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）一線治療藥物，并開啟了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2抑制劑治療HFrEF的“四駕馬車”時代。

達(dá)格列凈作為SGLT-2抑制劑的代表藥物之一，最初是作為降糖藥物，但近年多項研究表明，其可有效降低心血管死亡及HF再住院風(fēng)險。2021年2月，達(dá)格列凈HF治療適應(yīng)證在中國獲批，并成為首個在中國用于治療非糖尿病HF患者的SGLT-2抑制劑。

1　達(dá)格列凈在HFrEF患者中的應(yīng)用

2019年完成的DAPA-HF研究是首個針對HFrEF患者采用SGLT-2抑制劑治療的研究，該研究是一項由20個國家410個中心參與的隨機(jī)、雙盲、對照Ⅲ期臨床試驗，共包括4744例HFrEF患者，分別給予達(dá)格列凈10mg/d或安慰劑治療，結(jié)果顯示，在HF標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加達(dá)格列凈可有效降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險和HF惡化風(fēng)險，伴或不伴糖尿病患者中上述獲益均存在；全因死亡風(fēng)險降低17%，證實了達(dá)格列凈可有效改善HFrEF患者臨床結(jié)局，并揭示了達(dá)格列凈治療HF的獲益機(jī)制并非是拮抗T2DM對心肌細(xì)胞的糖脂毒性?！?021 ACC優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》均將SGLT-2抑制劑納入HFrEF一線治療藥物，并開啟了ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2抑制劑新四聯(lián)療法治療HFrEF的“四駕馬車”時代。2021年3月，MCMURRAY等提出治療HFrEF的新流程，即患者經(jīng)利尿劑治療達(dá)到臨床等量體液后可以啟動這一治療流程：第一步，同時使用β-受體阻滯劑和SGLT-2抑制劑；第二步，1~2周內(nèi)，若患者血壓可耐受，加用ARNI；第三步，1~2周內(nèi)，若患者血鉀水平正常且無嚴(yán)重腎功能損傷，加用醛固酮受體拮抗劑。需要強(qiáng)調(diào)的是，治療流程的排序應(yīng)遵循以下幾個原則：第一，每種類別藥物的獲益與其他類別藥物的獲益無關(guān)。第二，基礎(chǔ)藥物以小劑量起始可有效降低患者死亡率和住院率；但達(dá)格列凈的起始劑量與目標(biāo)劑量相同，均為10 mg/次、1次/d。第三，增加的新藥物獲益應(yīng)大于現(xiàn)有藥物滴定劑量的獲益。第四，正確的治療流程排序可以提高患者的安全性和耐受性。第五，開始治療后的30d內(nèi)可以看到獲益情況，故應(yīng)在4周內(nèi)逐步完成治療流程。

在中國，城市HF患者的住院費用占HF患者總住院費用的66%。因此，對于已接受HF標(biāo)準(zhǔn)治療的HFrEF患者，除考慮治療效果外，經(jīng)濟(jì)效益也是醫(yī)療決策的考慮因素。國內(nèi)學(xué)者YAO等以一名65歲的HFrEF患者為基本案例建立馬爾可夫模型，建模時間超過15年，評估了添加達(dá)格列凈的成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER），結(jié)果表明，與HF標(biāo)準(zhǔn)治療相比，HF標(biāo)準(zhǔn)治療+達(dá)格列凈（10 mg/次，1次/d）是一種非常具有成本效益的策略，若HFrEF患者預(yù)期壽命長且依從性良好，可能會從達(dá)格列凈治療中獲益更大。

2　達(dá)格列凈在HFpEF患者中的應(yīng)用

HFpEF又稱為舒張性心力衰竭（DHF）。HFpEF占所有HF患者的50%以上，且近年來其患病率仍在持續(xù)升高。2020年，HFpEF和HFrEF的相對患病率分別為69%、31%，可見HFpFF已成為最常見的HF類型。HFpEF患者通常伴有不同程度的心肌結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞改變，包括心肌細(xì)胞肥大、纖維化和炎癥，影響左心室舒張功能，從而引起左心室舒張末期壓力升高和勞力性呼吸困難。

近年來，慢性系統(tǒng)性炎癥或代謝紊亂引起的心外膜脂肪組織炎癥逐漸受到關(guān)注，而促進(jìn)心外膜脂肪組織聚積或炎癥反應(yīng)可增加HFpEF發(fā)生風(fēng)險，故心外膜脂肪組織可能成為干預(yù)HFpEF的重要靶點。研究表明，達(dá)格列凈可減輕患者體質(zhì)量，其中60%~70%是脂肪組織，主要包括內(nèi)臟組織和皮下組織，進(jìn)而可以減少心外膜脂肪組織的聚集和炎癥，故達(dá)格列凈可能成為治療HFpEF的新型藥物。既往研究表明，HFpEF患者使用神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑治療時，存在隨左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）升高治療效果下降的情況。2021年，ARNI成為第1個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療HFpEF的藥物，但目前中國尚無特定藥物被批準(zhǔn)用于治療HFpEF。達(dá)格列凈獨特的作用機(jī)制及DECLARE-TIMI58研究和DAPA-CKD研究結(jié)果表明，達(dá)格列凈可能對HFpEF患者產(chǎn)生有益影響。正在進(jìn)行的DELIVER試驗是一項國際、多中心、平行、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，主要評估達(dá)格列凈10 mg/d與安慰劑對HFpEF患者的影響，其主要結(jié)局指標(biāo)是心血管死亡和HF再住院或緊急HF就診，期待研究結(jié)果的公布能給HFpEF患者的治療提供新的證據(jù)。

?編輯：陳素芳