近日,一位臺灣神經(jīng)病學專家在2017國際老年癡呆和帕金森病大會上發(fā)表研究[1]稱:二甲雙胍會引起神經(jīng)退行性疾病,增加癡呆和帕金森病風險。但該觀點剛一發(fā)出就引來諸多口水。
來源丨醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道
這位臺灣學者的研究結(jié)果,很多學者持懷疑態(tài)度。 “因為研究沒有解釋如何控制混雜因素,也沒有提到任何有關2型糖尿病替代療法或兩組之間糖化血紅蛋白的信息,這些都會影響分析結(jié)果。”一位德克薩斯大學的學者甚至表示:“該研究非常有趣,我想知道更多相關信息,不過我不相信目前基于這些結(jié)果的發(fā)現(xiàn)。”[1]
二甲雙胍到底對神經(jīng),尤其是中樞神經(jīng)(大腦)是否有影響,有什么影響,一直存有爭議。一些歷史研究甚至給出截然相反的結(jié)果,例如:
中立觀點:讓維生素B12“背這口鍋”或更合適
有研究[2]對美國糖尿病預防計劃和成果研究中的數(shù)據(jù)進行分析后指出,與安慰劑組相比,服用二甲雙胍5年后,維生素B12平均水平下降10%,且風險隨著服用時間的增加而增加,研究者還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組的神經(jīng)損傷發(fā)生率更高,推測這與維生素B12水平下降相關。
然而帕金森病、癡呆是屬于中樞性神經(jīng)退行性疾病,現(xiàn)存證據(jù)認為維生素B1缺乏與中樞性神經(jīng)退行性疾病的危險因素更相關,因此“二甲雙胍導致維生素B12下降”這一試驗結(jié)論有待更多論證。
正方觀點一:我明明還能“促進新神經(jīng)元生長”!
2012年Cell Stem Cell雜志上發(fā)表研究[3]稱二甲雙胍或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)損傷具治療作用。而且二甲雙胍可通過AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)信號通路激活下游的神經(jīng)干細胞中的非典型蛋白激酶 C (aPKC)-CBP 通路,促進新神經(jīng)元的生長(aPKC-CBP通路與卒中、阿爾茲海默病及帕金森病的神經(jīng)紊亂相關)。
在同期的雜志上,同時還發(fā)表了相關的綜述,作者指出二甲雙胍可通過激活AMPK,成人在神經(jīng)元細胞中,調(diào)控AMPK的下游PKC/CBP通路,從而起到神經(jīng)保護作用。
正方觀點二:二甲雙胍可抑制帕金森致病因素
二甲雙胍的作用機理是通過AMPK信號通路達到降糖的效果,研究發(fā)現(xiàn),AMPK抑制后會增加MPP+(一種嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)MPTP在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)化物,可引起帕金森病致病因素之一的線粒體功能障礙)誘導的細胞死亡,而AMPK過表達可增加MPP+暴露下的細胞存活,在細胞研究中,AMPK激活可能對神經(jīng)元細胞凋亡起保護作用,對帕金森病起關鍵作用[4]。
既往研究顯示,在氟哌丁苯處理或者MPTP處理的兩種帕金森老鼠模型中,二甲雙胍長期治療可顯著增強運動及肌肉活動力[5-6]。
正方觀點三:寶寶能降低該風險,糖尿病才是禍因
2012年發(fā)表的一項研究[7]納入1996年-2007年臺灣的T2DM患者(n=64166),其中41003位患者服用口服降糖藥,通過出生日期和性別與無糖尿病患者(n=698587)匹配,用于比較帕金森的發(fā)生率和風險比。該研究表明,糖尿病患者的帕金森風險是非糖尿病患者的2.2倍,其中單獨使用磺脲類藥物治療的患者風險增加57%,但如果與二甲雙胍聯(lián)用,可避免風險的增高。
Tze Pin Ng等人[8]基于Singapore Longitudinal Aging Study納入365位55歲以上的2型糖尿病患者,分為使用二甲雙胍和不使用兩組,隨訪6年的結(jié)果顯示:糖尿病患者長期使用二甲雙胍治療可能會降低認知功能下降的風險。
2016年美國糖尿病協(xié)會(ADA)上發(fā)表的一項研究[9]納入6046名2型糖尿病患者,中位數(shù)隨訪5.25年后發(fā)現(xiàn), 二甲雙胍對神經(jīng)有保護作用,在使用2年后產(chǎn)生了統(tǒng)計學意義。
爭議推動藥物創(chuàng)新,但臨床還是繼續(xù)遵循指南吧!
學術研究百家爭鳴讓人欣喜,但臨床實踐,尤其是一線醫(yī)生不能因為尚未成熟的數(shù)據(jù)與結(jié)論而受影響。關于二甲雙胍與神經(jīng)退行性風險的關系,未來可能還需要更大規(guī)模的前瞻性隊列研究。尤其是大型隊列研究關于二甲雙胍保護神經(jīng)的作用值得進一步挖掘。
不同聲音或挑戰(zhàn),往往提示這個藥物具有強大生命力。二甲雙胍作為國內(nèi)外指南推薦的2型糖尿病治療一線藥物的地位,目前看來仍舊不可動搖,近年來更是錦上添花,不斷迸發(fā)新的生機,例如改善胰島素抵抗和血脂代謝、逆轉(zhuǎn)前期糖尿病等,甚至還兼顧了抗癌等功效。但藥物的臨床實踐,不能滿足于現(xiàn)狀,研究越充分,患者越受益。
參考文獻:
1.Metformin Use Linked to Increased Dementia, Parkinson's Risk in Patients With Diabetes. Medscape. March 30, 2017.
2.Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22: jc20153754.
3.Jing Wang, Denis Gallagher, Loren M. DeVito,et al. Metformin Activates an Atypical PKC-CBP Pathway to Promote Neurogenesis and Enhance Spatial Memory Formation Cell Stem Cell 2012;11:23-35.
4.AMP-activated protein kinase is activated in Parkinson’s disease models mediated by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Jae-Sun Choi et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 391 (2010) 147-151
5.Novel action of metformin in the prevention of haloperidol-induced catalepsy in mice: Potential in the treatment of Parkinson's disease? Halimah A. Adedeji et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 48 (2014) 245-251
6.Neuroprotective effect of Metformin in MPTP-induced Parkinson’s disease in mice. S. P. PATIL et al. Neuroscience 277 (2014) 747-754
7.Mark L. Wahlqvist, Meei-Shyuan Lee, Chih-Cheng Hsu, et al. Metformin-inclusive sulfonylurea therapy reduces the risk of Parkinson’s disease occurring with Type 2 diabetes in a Taiwanese population cohort. Parkinsonism & Related Disorders, 2012; 18(6):753.
8.Tze Pin Ng, Liang Feng, Keng Bee Yapa, et al. Long-Term Metformin Usage and Cognitive Function among Older Adults with Diabetes. Journal of Alzheimers Disease Jad, 2014; 41(1):61-8.
9.American Diabetes Association 2016 Scientific Sessions; The Effect of Metformin Exposure on Neurodegenerative Disease among Elder Adult Veterans with Diabetes Mellitus .June 11, 2016; New Orleans, Louisiana.
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