二甲雙胍在防癌抗癌領域具有良好的應用前景，是繼阿司匹林之后的又一多面手。
隨著全球糖尿病發(fā)病率的逐年上升，如何降低糖尿病患者的腫瘤患病風險受到了越來越多的關注。近年來，二甲雙胍的抗癌作用被發(fā)掘，為解決這一問題帶來了新的曙光。二甲雙胍是全球應用最廣泛的降糖藥物之一，其價格低廉、療效可靠、安全性高，被各大指南推薦為2型糖尿病（T2DM）患者的首選藥物。從其首次應用臨床至今，已有超過60年的歷史，可謂是一款功勛卓著的經(jīng)典老藥，而今，它將挑戰(zhàn)新的任務。
T2DM可能是多種部位特異性腫瘤的易患因素
糖尿病以T2DM為主，占比達90%以上。一項研究T2DM與20個部位腫瘤的發(fā)生風險的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，T2DM增加了多個部位腫瘤的發(fā)生風險，其中，乳腺癌、肝內膽管癌、結腸直腸癌和子宮內膜癌與T2DM的相關性具有高級別的證據(jù)[1]。另一項研究結果也提示T2DM增加了多種部位特異性癌癥的患病風險，包括：胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌、黑色素瘤[2]。而一項研究糖尿病患病時間與腫瘤發(fā)病風險的研究顯示，糖尿病的診斷時間越長，腫瘤的患病率越高[3]。
糖尿病已成為全球范圍內的高發(fā)疾病。據(jù)統(tǒng)計，2017 年，全球20-79 歲人群的糖尿病患病率為8.8%，患病人數(shù)約4.249億；到2045 年，患病率將上升至9.9%，人數(shù)達6.286億[4]。因此，我們迫切需要為糖尿病患者尋找更好的癌癥防治措施。
二甲雙胍降低T2DM患者
多種部位腫瘤的患病風險
繼2005年首項發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低T2DM患者的腫瘤患病風險[5]的研究結果公布以來，又有多項研究先后證實二甲雙胍能夠降低T2DM患者的腫瘤患病風險。
2012年公布的一項薈萃分析[6]結果顯示：在T2DM患者中，在含有二甲雙胍方案治療的患者中，結直腸癌、胰腺癌發(fā)生風險分別降低36%、62%（圖1）。
圖1 二甲雙胍降低T2DM患者結直腸癌、胰腺癌發(fā)生風險
2013年公布的一項關于降糖藥物與肝細胞癌風險的薈萃分析[7]結果顯示：二甲雙胍顯著降低T2DM患者肝細胞癌的發(fā)生風險達50%；而磺脲類與胰島素則增加了T2DM患者肝細胞癌的發(fā)生風險（圖2）。
圖2 二甲雙胍顯著降低T2DM患者肝細胞癌的發(fā)生風險
2014年公布的一項韓國回顧性隊列研究結果[8]顯示：在沒有使用胰島素的患者中，使用二甲雙胍的T2DM患者的胃癌患病率低于未使用二甲雙胍者（P=0.047）。此外，二甲雙胍使用時間與胃癌患病風險顯著相關（HR=0.88，P=0.003），使用二甲雙胍超過3年者患病風險降低（HR=0.57，P=0.009）。
此外，2014公布的臺灣地區(qū)的一項6年隨訪研究[9]顯示：二甲雙胍降低癌癥風險的作用與其累積劑量相關。鑒于上述研究，二甲雙胍在抗癌領域的具體應用有待于進一步研究。
二甲雙胍增加了T2DM腫瘤患者的生存獲益
2013年公布的一項薈萃分析[10]顯示，在總生存期和癌癥特異性生存期方面，與使用其他降糖藥物治療相比，二甲雙胍治療生存獲益相對較好，提示二甲雙胍或許是治療T2DM合并癌癥患者的首選藥物。
此外，多項研究結果[11-14]顯示：二甲雙胍顯著降低了T2DM合并結直腸癌患者的相對死亡風險。研究二甲雙胍與乳腺癌患者生存的研究結果[15,16]顯示，二甲雙胍能夠顯著增加T2DM合并乳腺癌患者的生存率，并且在癌癥診斷后開始使用二甲雙胍可延長生存期。還有多項研究結果[15,17-19]顯示，二甲雙胍顯著降低T2DM合并小細胞肺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和肝癌患者的死亡率（圖3）。
圖3 二甲雙胍顯著降低T2DM合并其它腫瘤患者的死亡率
二甲雙胍抗腫瘤作用具有堅實的理論基礎
二甲雙胍通過多重機制發(fā)揮抗腫瘤作用。其可通過降低血糖和血中的胰島素水平，間接抑制胰島素介導的腫瘤細胞生長和進展。
二甲雙胍還通過直接途徑[20,21]發(fā)揮抗癌作用，且為其主要的抗腫瘤作用途徑。直接途徑分為AMPK依賴和AMPK非依賴途徑。在AMPK依賴途徑中，AMPK被二甲雙胍誘導激活，抑制了其下游的mTOR等分子的活性，從而抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[22]。此外，二甲雙胍能夠提高腫瘤抑制因子TET2的穩(wěn)定性[23]，二甲雙胍也能降解內質網(wǎng)相關程序性死亡配體1，增強抗腫瘤免疫[24]。
在AMPK非依賴途徑中， 二甲雙胍通過誘導自噬相關細胞死亡抑制腫瘤生長[25]；通過調節(jié)代謝反應，抑制乳腺腫瘤生長[26]；二甲雙胍還能夠抑制腫瘤細胞的線粒體代謝[27]。
此外，也有研究提示，二甲雙胍能夠增強放療對腫瘤細胞的殺傷能力，二甲雙胍具有逆轉耐藥的潛力?？傊纂p胍在腫瘤的預防和治療中可能扮演多面手的角色，且二甲雙胍的抗腫瘤機制有待于進一步深入研究。
總結
基于多項臨床研究結果，T2DM是包括乳腺癌、肝內膽管癌、結直腸癌和子宮內膜癌在內的多種部位腫瘤的易患因素。糖尿病的發(fā)病率逐年上升，目前亟需找到能夠降低糖尿病患者的腫瘤患病風險的有效方法。
二甲雙胍作為高效安全的經(jīng)典降糖藥物，其抗腫瘤作用從微觀的基礎研究到宏觀的臨床研究均被證實。二甲雙胍能夠降低T2DM患者多種部位腫瘤的患病風險， 增加T2DM患者的生存獲益。二甲雙胍的抗腫瘤作用機制逐漸明確，二甲雙胍的抗腫瘤作用通過直接作用和間接作用等多重機制實現(xiàn)，直接作用包括AMPK依賴和非依賴途徑。二甲雙胍的防癌治癌作用值得我們進一步深入研究。
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