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《新英格蘭醫(yī)學雜志》綜述:生物鐘和疾病
除決定睡眠-覺醒周期和認知功能之外,生物鐘還決定了生理上的幾乎所有晝夜節(jié)律周期,如血壓、心率、激素水平、呼吸、運動能力和凝血的日常變化。許多病理狀況發(fā)生在一天中的特定時間,這表明晝夜節(jié)律促發(fā)疾病。生物鐘系統(tǒng)的核心功能是根據(jù)預期的晝夜循環(huán)驅動能量獲取和利用。在分子水平理解晝夜節(jié)律有助于我們預防和治療疾病。
 
《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)于2月11日發(fā)表題為《醫(yī)學中的晝夜節(jié)律機制》的綜述(Allada R, Bass J. Circadian mechanisms in medicine. N Engl J Med 2021; 384:550-561),從分子機制、在疾病中的作用和生物鐘紊亂的診斷等幾方面介紹了晝夜節(jié)律醫(yī)學研究的最新進展。
 
我們在此簡介該綜述的主要內容。閱讀全文翻譯,請訪問NEJM醫(yī)學前沿官網(wǎng)、APP或微信小程序。

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圖1. 晝夜節(jié)律網(wǎng)絡和地球物理時間


光照使生物鐘與地球的24小時自轉同步。起搏神經(jīng)元是生物鐘分級網(wǎng)絡的主節(jié)點,它驅動睡眠-覺醒節(jié)律并協(xié)調外周組織生物鐘(圖1)。晝夜節(jié)律起搏神經(jīng)元的自發(fā)放電速率和靜息膜電位表現(xiàn)出大幅晝夜變化。神經(jīng)元活動還可重置起搏細胞之外腦區(qū)內的細胞自主分子鐘,從而保持整個主神經(jīng)網(wǎng)絡的24小時同步振蕩。

視桿細胞和視錐細胞以及表達感光色素視黑蛋白的特化視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGC)可傳遞光信息,從而使下丘腦視交叉上核(SCN)生物鐘同步。夜間人工照明會延遲生物鐘,導致其與環(huán)境周期不同步,因而增加睡眠障礙的發(fā)生風險。從夏季到冬季,隨著白晝長度的變化,日光與SCN內在生物鐘程序一致性發(fā)生變化,因而導致體內周期的季節(jié)性變化。

SCN起搏神經(jīng)元調節(jié)眾多生理過程,包括睡眠、覺醒、體溫調節(jié)、自主神經(jīng)系統(tǒng)張力、進食周期、獎賞回路、心境和運動。中樞起博生物鐘驅動全身大多數(shù)細胞表達的分子鐘的節(jié)律活動,后者被稱為外周生物鐘(圖2)。這些外周生物鐘幾乎在每一個調節(jié)層面控制著大量分子和細胞過程(圖3)。對包括人類在內的動物進行的轉錄分析表明,有很大一部分基因組受到生物鐘控制;一半以上的蛋白質編碼基因在各組織中表現(xiàn)出不同模式的晝夜振蕩。細胞生理的晝夜調節(jié)源自轉錄,也源自轉錄后過程的節(jié)律控制,其中包括RNA剪接、蛋白質翻譯和翻譯后處理。

生物鐘的分子回路


黑腹果蠅Period基因(Per)和小鼠Clock基因的發(fā)現(xiàn)使我們在理解生物鐘如何“滴答”前行方面取得了突破。Per編碼抑制自身轉錄的蛋白質,從而產(chǎn)生節(jié)律。之后,我們在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了Per激活基因,并命名為Clock,這揭示出生物鐘的齒輪是由誘導其自身阻遏基因表達的激活物構成,從而形成了從果蠅到人類高度保守的負反饋回路。

該回路的核心由bHLH和PAS異二聚體轉錄激活物(CLOCK或NPAS2與BMAL1)(圖1)組成。在哺乳動物中,激活基因與核心生物鐘阻遏基因Period(Per1、Per2或Per3)和隱花色素基因(Cry1或Cry2)中的E-box元件結合,然后做出負反饋,控制它們自己的轉錄。反饋時機通過轉錄后修飾(如剪接和翻譯),尤其是翻譯后修飾來調節(jié)。一個常見的調節(jié)基序是生物鐘組件的節(jié)律性磷酸化和節(jié)律性降解,這些過程通常通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)完成。這一核心回路通過CLOCK-BMAL1激活Rev-erbα和Rorα的方式嵌入其他轉錄反饋回路,從而增強了核心回路。其他轉錄因子提供反饋并調節(jié)CLOCK活性,包括USF1和Dec1-Dec2。對核心生物鐘被破壞的小鼠開展的研究表明,生理過程的節(jié)律性源自位于這一核心轉錄振蕩器下游的振蕩基因的表達。

圖2. 生理過程和疾病的晝夜節(jié)律時間

雖然外周生物鐘通常是由主SCN起搏器同步,但進食可獨立同步肝和腎內的外周生物鐘,因此在一天中不合適的時間進食會導致生物鐘周期失調。

圖3. 利用生物鐘通路治療疾病的潛在方法

晝夜節(jié)律紊亂在疾病中的作用


人工照明、輪班和乘坐飛機造成的晝夜節(jié)律失調在現(xiàn)代生活中很常見,并促發(fā)多種人體疾?。▓D2)。在一天中不合適的時間受到光照會改變起搏神經(jīng)元生物鐘和外周組織生物鐘的時相,并損害認知能力。睡眠和飲食不規(guī)律會導致代謝器官的生物鐘失調,進而發(fā)生肥胖和糖尿病。此外,疾病相關事件(如心肌梗死)的發(fā)病率和用藥后的療效通常受到一天中不同時間的影響。

睡眠障礙

晝夜節(jié)律睡眠障礙的特征是體內晝夜節(jié)律周期與環(huán)境光暗循環(huán)不同步(圖2)。這些疾病可能是由外界狀況引起(如跨越時區(qū)或人工照明),也可能是由生物鐘功能障礙引起(如核心生物鐘基因突變)。晝夜節(jié)律睡眠障礙的一種嚴重亞型發(fā)生于因雙側眼球摘除而失明的人,上述情況使人喪失固有光敏RGC,因而導致SCN無法感知光信號。

由于人體的中樞晝夜節(jié)律起搏器每天只能變動大約1小時,因此乘飛機快速跨越多個時區(qū)到達目的地后,會出現(xiàn)環(huán)境和體內生物鐘的不同步。由于生物鐘的固有周期比24小時慢,因此上述問題在向東飛行時更明顯,因為需要加快生物鐘來重新調整到新的時區(qū)。上班時間比生物鐘提前一個小時(如夏令時開始時將鐘表撥快一小時)也會出現(xiàn)各種不良臨床狀況,包括心肌梗死發(fā)病率增加和引起車禍的動作障礙增加。

假后返工時差指的是工作日和休息日睡眠時間不一致的情況。如果在晚上受到電子設備或其他人工照明設備發(fā)出的藍光照射(藍光可延遲時相),將加重上述問題。

作息類型是可遺傳的,極早入睡的家族可遺傳核心生物鐘基因(編碼酪蛋白激酶1δ及其靶點PER2)變異。降低核心生物鐘激活物(CLOCK和BMAL1)活性的CRY功能獲得突變已被確定為入睡延遲和覺醒時間延長的原因,該疾病也與Clock和Per3的多態(tài)性相關。

精神疾病和神經(jīng)退行性疾病

睡眠-覺醒行為、激素(如褪黑激素)和基因表達(如Per)層面的日常節(jié)律紊亂在多種神經(jīng)退行性疾?。òê嗤㈩D病、帕金森病和阿爾茨海默病)患者中很明顯。臨床前和臨床研究已發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂與神經(jīng)毒性蛋白蓄積和神經(jīng)退行性變本身之間的關聯(lián)。星形膠質細胞和小膠質細胞功能的生物鐘控制也可能促發(fā)神經(jīng)退行性疾病。晝夜節(jié)律和神經(jīng)退行性變之間的相互作用可能通過睡眠的生物鐘控制和神經(jīng)毒性蛋白的節(jié)律性清除而發(fā)生。

目前已在精神分裂癥和其他多種精神疾病中觀察到生物鐘紊亂。在機制方面,目前最突出和理解最深入的可能是晝夜節(jié)律與心境障礙(如季節(jié)性情感障礙)之間的關聯(lián)。這些疾病伴隨著多種節(jié)律的幅度降低或時相改變,包括睡眠-覺醒節(jié)律、血壓、激素節(jié)律(皮質醇和褪黑激素)和生物鐘基因表達的24小時節(jié)律性。值得注意的是,心境障礙治療的效果與其改變晝夜節(jié)律的能力相關。事實上,抗抑郁藥阿戈美拉汀直接靶向晝夜節(jié)律系統(tǒng),具有激動劑和拮抗劑兩方面的作用,即褪黑激素受體激動劑和5-羥色胺2C(5-HT2C)受體拮抗劑。包括全基因組關聯(lián)研究在內的人類遺傳學研究已發(fā)現(xiàn)了可大大增加心境障礙風險的生物鐘基因變異。

我們很早之前就已經(jīng)認識到,光照除了與躁狂癥相關之外,也是發(fā)生情感障礙的一個因素。在白天短的冬季出現(xiàn)抑郁癥狀,在白天長的夏季出現(xiàn)躁狂癥狀的人所患的疾病位于光敏感性心境障礙譜的同一端。在流行病學層面,抑郁癥和躁狂癥的發(fā)病率也與極端緯度對應。季節(jié)性行為障礙采用藍光療法可能有效。

光照和體內生物鐘對心境的調節(jié)機制是多因素的,目前尚未完全明了。動物模型研究不僅揭示了可能在生物鐘與心境調節(jié)之間建立關聯(lián)的代謝和免疫通路,并且揭示了具體的分子、細胞和生理通路(圖2和圖3)。生物鐘基因直接調節(jié)酪氨酸羥化酶和單胺氧化酶A,而這兩種酶分別是多巴胺生成和降解過程中的限速酶。鑒于多巴胺在精神分裂癥和其他多種精神疾病中的明顯作用,生物鐘調節(jié)機制可能適用新療法。

癌癥

流行病學和實驗室證據(jù)表明癌癥與輪班和晝夜節(jié)律紊亂相關。有證據(jù)表明結直腸疾病以及乳腺癌風險增加與上夜班相關,而最近的研究表明夜間光照與黑色素瘤風險增加相關。

此外,研究已證明,致癌性bHLH轉錄因子MYC和CLOCK之間的相互作用可輔助調節(jié)糖酵解基因,而這一相互作用在神經(jīng)母細胞瘤等MYC驅動的癌癥中可能促進癌癥進展。CLOCK-BMAL1和HIF-1α之間的串流是輔助調節(jié)晝夜節(jié)律和代謝通路的另外一個節(jié)點,可能與HIF依賴性癌癥相關。晝夜節(jié)律紊亂不僅與癌癥發(fā)生有關聯(lián),節(jié)律受到干擾還可能引起DNA損傷反應和癌癥進展的其他方面。例如,生物鐘的主要輸出信息涉及參與NAD+生物合成的酶的節(jié)律控制,而NAD+是涉及PARP和sirtuin脫乙酰酶的DNA修復通路的輔因子。此外,CRY1和CRY2可抑制內分泌癌中涉及的核受體(如雄激素受體),這為我們提示了前列腺癌的潛在治療靶點。

感染、炎癥和心血管疾病

循環(huán)系統(tǒng)的固有免疫細胞存在晝夜變化。交感神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律也使我們對內毒素的反應具有節(jié)律性變化。在表皮內,肥大細胞在IgE介導的皮膚嚴重過敏反應中表現(xiàn)出晝夜變化。炎性腸病存在節(jié)律性變化,這可能與參與17型輔助性T細胞調節(jié)的典型阻遏物NFIL3的晝夜節(jié)律控制相關。類風濕性關節(jié)炎患者在早晨出現(xiàn)的關節(jié)癥狀可歸因于前一晚的炎性細胞因子蓄積。

心血管疾病和血栓形成過程中有炎癥,并且在組織和全身水平受到其他晝夜節(jié)律因素的影響。流行病學證據(jù)表明,心肌梗死和主動脈破裂在早晨及生物鐘隨夏令時變動時最為高發(fā)。導致心血管事件在早晨高發(fā)的基礎生理節(jié)律包括血小板活化、內皮細胞一氧化氮和血栓素生成、促血栓的纖溶酶原激活物抑制物1生成和兒茶酚胺水平升高。固有電傳導和致心律失常的異常也在早晨達到峰值。最近有證據(jù)提示,心肺轉流術中的缺血再灌注損傷風險可能在凌晨最高。

節(jié)律控制障礙不僅對血管產(chǎn)生影響,脂肪組織、肝和肌肉的生物鐘功能失調可隨之促進心血管代謝紊亂。在肌肉內,生物鐘功能調節(jié)葡萄糖攝取和運動能力,而這些因素可能影響遠期心血管風險。肝內膽固醇和膽汁酸代謝的許多限速酶都在日間表現(xiàn)出較高活性,體內周期與進食不同步可能促發(fā)血脂異常。此外,進食與晝夜循環(huán)(晝夜循環(huán)可調節(jié)脂肪的胰島素敏感性、營養(yǎng)物質儲存、炎癥和產(chǎn)熱)不同步可能促發(fā)代謝合并癥肥胖。

葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂和限時進食

葡萄糖耐量降低是晝夜節(jié)律紊亂產(chǎn)生的主要全身性影響。健康人的葡萄糖耐量在夜間較低,而糖尿病患者的“黎明現(xiàn)象”(即早晨血糖水平較高)反映出與睡眠期間生長激素、皮質醇和腎上腺素能刺激相關的肝內葡萄糖持續(xù)生成及葡萄糖攝取減少。

胰島β細胞釋放胰島素的過程需要對葡萄糖具有感知功能的胰島細胞表達生物種基因。生物鐘轉錄因子調節(jié)參與胰島素分泌的基因并產(chǎn)生最大分泌能力,使之與覺醒同步。α細胞生成胰高血糖素過程中受到的晝夜節(jié)律控制可能對睡眠期間維持穩(wěn)定的血糖水平很重要。

進食時間紊亂(遺傳導致或僅僅因為增加高脂飲食導致)會導致葡萄糖耐量降低和體重增加,而限時進食可以改善與飲食所致肥胖相關的代謝紊亂。限制進食的時間段不僅可以防止肥胖,而且可以實現(xiàn)限制熱量攝入時所觀察到的代謝特征,這提示我們有可能通過限制進食時間來推動健康老化。

患者住院期間正常的晝夜節(jié)律常被打亂。例如,光暗循環(huán)可能被打亂,提供營養(yǎng)補充時也未與體內晝夜節(jié)律同步,而體內晝夜節(jié)律通常與光照同步,這些因素可能促發(fā)炎癥和胰島素抵抗。

生物鐘紊亂的診斷


盡管我們已經(jīng)了解生物鐘對人類疾病的深遠影響,但將這一知識應用于臨床的主要障礙是晝夜節(jié)律紊亂十分難以檢測和診斷。標準方法是測定血漿褪黑激素水平的定時升高。但這一操作需要連續(xù)采樣,并且通常必須在晚上和昏暗光線下進行,因此無法在通常的就診時間采樣。外周血“組學”分析已經(jīng)與計算工具相結合,用于識別晝夜節(jié)律時間標簽,這樣就可以準確評估晝夜節(jié)律時相,即使采用單份樣本也可實現(xiàn)。這些研究可能為臨床上常規(guī)評估晝夜節(jié)律表型打開大門,可能有助于預測藥物療效以及疾病診斷和預后(圖3)。一個例子是血壓調節(jié)中涉及的晝夜節(jié)律變量范圍,這可能反映了人與人之間的作息類型差異。

我們有望通過檢測生理節(jié)律的特定變化來識別疾病風險增加的人,以及最有可能從晝夜節(jié)律療法中獲益的人。許多藥理靶點是固有時間依賴性RNA的產(chǎn)物,包括誘導睡眠或覺醒的治療方法中涉及的靶點,以及與節(jié)律性生成激素(如糖皮質激素)相關靶點。例如,生物鐘阻遏基因CRY基因可節(jié)律性地調節(jié)神經(jīng)內分泌疾?。òㄇ傲邢侔┲猩婕暗暮耸荏w活性。

根據(jù)晝夜節(jié)律調整治療方案


新證據(jù)表明,將用藥時間與體內生理節(jié)律同步可優(yōu)化治療效果。例如,調整奧沙利鉑在一天中的用藥時間可減少對結直腸癌患者的脫靶副作用。最近有證據(jù)表明,小分子受體酪氨酸激酶抑制劑的代謝存在顯著的日間變動,提示考慮體內生物鐘有可能增強該藥物及其他化療藥療效。中樞線粒體酶(對于脂溶性藥物的激活或分解代謝很重要)在肝內的節(jié)律性表達可能影響一天中不同時間的藥代動力學。藥物靶點本身也可能在不同時間達到峰值。一個例子是膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶于夜間達到峰值,因此我們建議在晚上服用短效他汀類藥物。對于許多半衰期短于12小時的藥物,根據(jù)體內晝夜節(jié)律調整用藥時間可提高療效。

未來挑戰(zhàn)


我們目前面臨的挑戰(zhàn)是理解生物鐘在細胞和組織內的作用之后,如何將其轉化為臨床實踐。對生物鐘核心機制的研究可能幫助我們研發(fā)出重置或放大晝夜節(jié)律信號的療法。從機制上理解分子鐘和疾病之間的關聯(lián)之后,我們可以利用其確定治療的適當時機,以及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。我們預測,隨著這些分子關聯(lián)被揭示,新的干預措施將被研發(fā)出來并應用到受生物鐘影響的各個系統(tǒng)。

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