隨著生命科學(xué)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，新興的“社會(huì)-心理-生物”綜合醫(yī)學(xué)模式逐步取代了傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式；人類對健康與疾病的認(rèn)識也已提升到一個(gè)新的水平。心血管專家們對心臟疾病的認(rèn)識不僅僅局限于疾病本身，更多的醫(yī)學(xué)專家開始從社會(huì)學(xué)、心理學(xué)、精神醫(yī)學(xué)、精神-神經(jīng)免疫、循證醫(yī)學(xué)、行為醫(yī)學(xué)等多角度對心臟疾病進(jìn)行全方位的重新審視和評價(jià)。因此，雙心醫(yī)學(xué)（即心臟與心理疾病）這種全新的醫(yī)療模式得到廣泛開展?！半p心醫(yī)學(xué)”提倡在治療心臟疾病的同時(shí)更關(guān)注患者的心理精神因素，多層次全面改善心臟病患者的預(yù)后。
精神情感障礙與心血管疾病相互影響
近年來，更多的心血管醫(yī)生關(guān)注心臟病尤其是冠心病患者的精神心理障礙。眾多研究證實(shí)，抑郁是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中，存在抑郁癥狀的人群發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。另一方面，在冠心病人群中，也有較高的抑郁、焦慮等情感障礙的發(fā)生率。研究表明，急性冠脈事件后的住院病人中有46.6％的患者伴有抑郁癥狀，其中重癥抑郁（Major depression）達(dá)13.4％; 有54％的患者伴有焦慮癥狀，精神心理障礙與心血管疾病共病的發(fā)生率高達(dá)38％。在中國胡大一教授進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)47.8％的急性冠脈綜合征的患者存在抑郁癥狀。眾多研究證實(shí)抑郁癥狀是冠心病一種獨(dú)立預(yù)測性危險(xiǎn)因素且影響預(yù)后[1]。抑郁等情感障礙增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，極大程度的增加患者的心血管不良事件的發(fā)生。Barefoot等對冠心病患者進(jìn)行長達(dá)19.4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，存在重癥抑郁情緒的患者心血管不良事件和全因死亡率顯著增加。眾多研究發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)可通過增加血小板聚集[2]，損害血管內(nèi)皮功能[3]，影響心臟自主神經(jīng)活動(dòng)[4]以及影響患者生活方式降低患者的藥物依從性等多方面影響冠心病患者的預(yù)后[5]。抑郁等情感障礙與心血管疾病相互影響，互為因果，具體機(jī)制尚不清楚，因此眾多研究者嘗試尋找心臟疾病共病精神情感障礙的聯(lián)系，試圖尋找其中相互作用的調(diào)節(jié)通路，更好的改善心血管疾病患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病伴有抑郁的患者具有高水平的促炎性因子，這種炎性因子既可進(jìn)入血腦屏障參與抑郁癥狀的發(fā)生，又可參與冠脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，促進(jìn)心臟惡性事件的發(fā)生。因此眾多研究從炎癥角度試圖尋找抑郁和心血管疾病的共同病理生理機(jī)制。
應(yīng)激和炎性激活是心理和心臟疾病的始動(dòng)因素
1999年紐約的Rozanski等明確提出，焦慮、抑郁、某些人格特征、社會(huì)孤立和負(fù)性的生活事件等5種心理行為因素，這些心理行為因素使人們生活方式和行為習(xí)慣發(fā)生改變，長期的吸煙、酗酒、夜生活、缺少體力活動(dòng)、持久緊張工作壓力等形成人們長期接觸的慢性應(yīng)激因素，這種慢性應(yīng)激可促發(fā)嚴(yán)重的心血管事件。還有研究發(fā)現(xiàn)社會(huì)家庭因素以及長期的負(fù)性情緒是導(dǎo)致抑郁的慢性應(yīng)激原。而卒中，心臟病發(fā)作等突然的重大創(chuàng)傷性軀體疾病也是導(dǎo)致抑郁癥狀發(fā)生的重要因素。因此，應(yīng)激事件可能是情感障礙和心血管疾病發(fā)生的共同的初始因素。
應(yīng)激包括急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激。急性應(yīng)激。急性應(yīng)激大多是由一些重大的生活事件或突如其來的痛苦刺激以及軀體的重大疾病，比如心肌梗死的發(fā)生等等。慢性應(yīng)激包括長期緩慢的心理情感波動(dòng)，低社會(huì)支持和低經(jīng)濟(jì)收入，工作壓力，婚姻家庭因素等，冠心病患者長期病痛，以及對疾病的過度擔(dān)心和焦慮等等都屬于慢性應(yīng)激。有研究發(fā)現(xiàn)長期的慢性應(yīng)激增加心血管的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Matthew[6]等對于12，000名健康人群長達(dá)9年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期處于工作或家庭環(huán)境緊張的人群具有更高的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。深入研究其中可能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激事件可引起神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相關(guān)改變，從而參與了抑郁的發(fā)生發(fā)展。1999年Maes 提出的抑郁癥的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型認(rèn)為抑郁是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病[7]，免疫激活導(dǎo)致抑郁癥相關(guān)的各種行為改變。長期的慢性應(yīng)激導(dǎo)致人們免疫系統(tǒng)的過度激活。這種免疫的過度激活表現(xiàn)為IL-1，IL-6，INF，TNF的過度表達(dá)，這些炎性因子與抑郁的癥狀密切相關(guān)。2012年在Biological Psychiatry [8]上發(fā)表的一項(xiàng)研究跟蹤隨訪青少年至成年，發(fā)現(xiàn)CRP水平與兒童時(shí)期抑郁癥狀發(fā)作次數(shù)相關(guān)，雖然抑郁和炎癥的“誰因誰果”的關(guān)系目前尚不清楚，但精神科專家認(rèn)為長期的應(yīng)激可以引起抑郁，而抑郁癥會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)。CRP水平最高的是那些曾經(jīng)有過多次嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作的兒童。兒童時(shí)期就開始的長時(shí)間情緒困擾，會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而在中年時(shí)期引發(fā)心血管疾病。
炎性因子聯(lián)系抑郁和心血管疾病
細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答生物活性的信號分子。大量的研究證實(shí)抑郁癥患者細(xì)胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-γ等促炎性因子表達(dá)上調(diào)，該細(xì)胞因子濃度變化與抑郁癥狀密切相關(guān)[9]。脂多糖LPS能有效地促進(jìn)促炎性因子IL-1 、IL-6 、TNF α 及IFN γ的產(chǎn)生，動(dòng)物模型觀察到注射LPS可引起抑郁性行為。在IL-6 缺失的小鼠中發(fā)現(xiàn)IL-6缺失能抵制應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁樣行為[10]。在應(yīng)用IFN治療肝炎的患者中，發(fā)現(xiàn)IFN可誘導(dǎo)抑郁樣癥狀。
重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細(xì)胞因子增高的現(xiàn)象。抑郁癥病人血漿中促炎性因子與抗炎性因子表達(dá)失衡，促炎性因子IL-1 β、IL-6 和IFN γ 增加[11]，而抗炎性因子IL-10降低，血漿 IFN-γ/TGF-β1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降[12]。重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1 β 的增加與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。
眾所周知，炎癥貫穿于整個(gè)冠心病的發(fā)展過程。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素。炎性激活后，激活動(dòng)脈粥樣硬化斑塊帽中巨噬細(xì)胞可通過細(xì)胞因子和其他參與炎癥的介質(zhì)導(dǎo)致斑塊破裂，引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的發(fā)生與發(fā)展。研究顯示急性冠脈綜合征患者的CRP,IL-6和TNF水平明顯增加，提示急性冠脈綜合征患者體內(nèi)具有增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)臨床研究則表明，炎癥反應(yīng)參與了包括X 綜合征、慢血流現(xiàn)象、冠狀動(dòng)脈鈣化、冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張、無復(fù)流、變異性心絞痛的發(fā)生與發(fā)展。有研究對冠心病患者進(jìn)行長期的隨訪，發(fā)現(xiàn)伴有抑郁癥狀的患者CRP,IL-1和IL-6水平明顯增加，應(yīng)用抗抑郁藥物后IL-1HE IL-6恢復(fù)至正常水平[13]。Andrew[14]等發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者住院期間的對死亡的焦慮情緒和TNF水平呈正相關(guān)，且TNF水平與心率變異性負(fù)相關(guān)。心率變異性低的心肌梗死患者預(yù)后差，因此該研究認(rèn)為高炎癥表達(dá)和焦慮情緒是重大心臟疾病后的生物行為學(xué)反應(yīng)，影響心臟疾病的預(yù)后。因此認(rèn)為炎性因子可能是心血管疾病和精神情感障礙之間相互影響相互促進(jìn)的生物學(xué)基礎(chǔ)。
抑郁和心血管疾病的共同炎性調(diào)節(jié)通路
據(jù)研究，在抑郁和心血管疾病之間可能存在共通的病理生理學(xué)機(jī)制，有相同的神經(jīng)生化、內(nèi)分泌和神經(jīng)解剖的改變。關(guān)于抑郁的發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為與腦內(nèi)五羥色胺（5-HT）系統(tǒng)，下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA ）關(guān)系密切。研究證實(shí)炎性因子可能通過調(diào)節(jié)五羥色胺代謝途徑從而影響神經(jīng)元攝取五羥色胺能力下降，發(fā)生抑郁癥狀。Patten和Horsmans等發(fā)現(xiàn)在注射干擾素治療的患者可出現(xiàn)抑郁癥狀[15]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)注射IFN-α或LPS后可以引起大鼠吲哚胺2.3-二氧化酶(IDO)活性增加[16]。IDO被認(rèn)為是慢性應(yīng)激導(dǎo)致抑郁的分子開關(guān)，IL-1 、IL-2 、IL-6 、IFNs 等促炎性因子均可激活I(lǐng)DO的活性。IDO可分解5-HT前體色胺酸（tryptophan，TRP），使合成5-HT的原料減少，從而減少腦內(nèi)5-HT的含量。此外炎性因子激活的IDO 還可導(dǎo)致IDO 介導(dǎo)的犬尿氨酸通路的代謝物產(chǎn)生增加，如：3- 羥犬尿氨酸（3-hydroxy- kynurenine, 3OH-KYN）和喹啉酸，不僅參與抑郁的發(fā)生發(fā)展，該代謝產(chǎn)物還與焦慮等其他精神情感障礙的發(fā)生密切相關(guān)[17]。 Swardfager等發(fā)現(xiàn)冠心病患者IDO活性增加，且與非抑郁患者相比，抑郁患者的IDO活性增加顯著[18]。冠心病合并抑郁患者IL-6水平與五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 SERT的基因多態(tài)性相關(guān)。因此認(rèn)為五羥色胺系統(tǒng)可能是冠心病和抑郁之間的炎癥-神經(jīng)免疫作用通路，炎性激活后，細(xì)胞因子通過IDO介導(dǎo)對五羥色胺代謝系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)抑郁和冠心病之間的相互影響。
此外，炎性因子還參與HPA軸的激活。長期的炎性因子的刺激阻止皮質(zhì)激素對HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致HPA持久過度的工作。糖皮質(zhì)激素受體功能受損，炎癥得不到抑制，以至于炎癥應(yīng)答過度激活，炎性因子對抑郁和血管損傷的作用放大，加快疾病發(fā)展的進(jìn)程。過度分泌的炎性因子對神經(jīng)元產(chǎn)生直接的損傷作用，影響神經(jīng)元的信號通路，促進(jìn)抑郁的發(fā)展。
小結(jié)與展望
抑郁等情感障礙是一種應(yīng)激事件導(dǎo)致的免疫過度激活后的炎性紊亂狀態(tài)，這種炎性應(yīng)答狀態(tài)促進(jìn)心臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此炎癥可能是心臟疾病和心理障礙共同的始動(dòng)因素。炎性因子成為連接心臟疾病和情感障礙的橋梁，盡管炎性因子在“雙心”疾病中的確切角色仍需要進(jìn)一步確認(rèn)，但眾多的研究結(jié)果已為我們心血管醫(yī)生敲響警鐘，要更加警惕心臟病患者的炎癥狀態(tài)。AHA建議，對于冠心病患者要進(jìn)行心理評估，尤其進(jìn)行抑郁篩查。在臨床工作中在治療心臟疾病的同時(shí)，更加關(guān)注患者炎性狀態(tài)。對于炎性高表達(dá)的患者，更有針對性的從炎癥出發(fā)，尋找特異性較高的炎性標(biāo)志物，配合心理評估，對心臟病患者進(jìn)行更早更準(zhǔn)確的心理疾病的篩查。在藥物治療方面，尋找以炎性因子為靶點(diǎn)的藥物對于心臟和心理疾病同時(shí)進(jìn)行干預(yù)，更有效的改善患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物，尤其是阿托伐他汀可以減少冠心病患者抑郁癥狀的發(fā)生，而且在該研究中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可減少IL-2和IFN水平，并減少IDO活性。因此，認(rèn)為他汀藥物的抗抑郁作用可能通過其抗炎作用干擾了5-HT代謝來實(shí)現(xiàn)。今后研究中，針對IL-1等細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的新的治療方案正在考慮中，此外，進(jìn)一步明確心血管疾病和心理疾病之間的炎性調(diào)控通路為“雙心”疾病患者提供新的治療策略。
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來源：365心血管網(wǎng)
