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補(bǔ)充低蛋白飲食在營養(yǎng)方面是否安全

Michel Aparicio，MD

一個(gè)多世紀(jì)以來，人們已經(jīng)了解到，終末期尿毒癥患者減少食物中蛋白質(zhì)的攝入可以改善尿毒癥癥狀，因?yàn)?，許多尿毒癥癥狀源于含氮廢物的蓄積。最近，有報(bào)道顯示：減少蛋白質(zhì)的攝入還可以減慢腎衰的進(jìn)展¹ 。對慢性腎衰患者，學(xué)者們推薦使用不同的飲食治療劑量：即傳統(tǒng)的低蛋白飲食（LPD）為0.6g/kg/d或者極低蛋白飲食(SLPD)為0.3g/kg/d植物蛋白，加開同^?（必須氨基酸加不含氮的酮酸類似物KAs混合劑）。但是，對于此治療方案在營養(yǎng)方面充分性已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。在考慮慢性腎衰患者的透析治療開始之前和開始后的蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良的不利作用時(shí)，不充足的飲食攝入導(dǎo)致的結(jié)果顯得尤其重要^2-3。實(shí)際上，保持滿意的營養(yǎng)狀況已經(jīng)在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中得到了報(bào)道。
　　
適應(yīng)低蛋白飲食的因素

　　低蛋白飲食的代謝適應(yīng)

　　在健康的受試者
　　在健康的受試者，對蛋白質(zhì)飲食攝入限制的適應(yīng)包括氨基酸氧化顯著的減少，這可幫助維持氨基酸的有效性，餐后蛋白質(zhì)降解受到抑制，而蛋白質(zhì)合成沒有顯著性的變化，從而獲得中性氮平衡(BN)⁴。但是，大概需要90天才能達(dá)到完全的平衡⁵。

　　在慢性腎衰的受試者
　　Kopple 和 Coburn⁶25年前的研究顯示，在不伴有分解因素（如，炎癥、感染、代謝性酸中毒）的慢性腎衰的患者中，蛋白質(zhì)的需要量與健康受試者相同：0.6g/kg/d。Goodship⁷ 等已經(jīng)證實(shí)采用LPD的對照組和慢性腎衰組中，氨基酸氧化率和蛋白質(zhì)降解率的減少是相同的。
　　 無酸中毒的慢性腎衰患者，使用較少蛋白質(zhì)加EAAs 或 Kas的治療后，也可觀察到中性氮平衡(BN )。在8例慢性腎衰(腎小球?yàn)V過率[GFR] 19 ± 3 mL/min)的患者中，給予35千卡/公斤體重?zé)崃俊?/span>0.28g/kg/d蛋白并加用開同^?（必須氨基酸加不含氮的酮酸類似物KAs混合劑）（平均攝入0.55 - 0.64 g/kg/d），觀察3周，Masud⁹等人發(fā)現(xiàn)：無論是何種氨基酸補(bǔ)充，均可達(dá)到中性氮平衡。此種結(jié)果在6例使用同樣飲食方案的患者中繼續(xù)保持了16 ± 2 個(gè)月：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的攝入量為0.55 ± 0.19 g/kg/d。

　　糾正與慢性腎衰相關(guān)的代謝紊亂
　　蛋白質(zhì)代謝廢物蓄積、非正常的激素反應(yīng)、離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常等，可導(dǎo)致尿毒癥癥狀，這些異?？稍谑褂?/span>SLPD(含補(bǔ)充劑的低蛋白飲食)治療后得到改善，同時(shí)SLPD治療也有助于保持滿意的營養(yǎng)狀態(tài)。
　　因?yàn)閯?dòng)物蛋白是體內(nèi)固定酸的主要來源，代謝性酸中毒可增加蛋白質(zhì)分解代謝，減少白蛋白的合成，使得患者對低蛋白飲食方案的適應(yīng)反應(yīng)性的無效，在無脂肪體重的丟失過程中起到重要的作用⁹。SLPD（含較少的酸性代謝產(chǎn)物）方案對代謝性酸中毒有改善的作用。然而當(dāng)代謝性酸中毒未被飲食療法或補(bǔ)充重碳酸氫鹽的方法控制時(shí)，可以使得SLPD的代謝性適應(yīng)反應(yīng)無效¹⁰。
　　 SLPD含磷量低，而且酮酸中的鈣鹽以及制劑中含有的碳酸鈣也使鈣的攝入量增加，因而可以糾正腎性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)^11-12。除了它對腎性骨營養(yǎng)不良有正性的作用外，因甲狀旁腺激素(PTH)對骨骼肌蛋白質(zhì)代謝具有廣泛的作用，故對營養(yǎng)方面的¹⁴。在慢性尿毒癥患者中可以發(fā)現(xiàn)Na+-K+ ATP酶活性減低，由此引發(fā)細(xì)胞代謝的許多不利結(jié)果，SLPD可以對此種情況有所改善¹⁵。最后，由于限制蛋白質(zhì)攝入減少了尿毒癥的癥狀，如：外周神經(jīng)病變、紅細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化¹⁶，這些均有助于糾正尿毒癥的癥狀和保持良好的食欲。

低蛋白飲食在營養(yǎng)狀況方面的作用

　　在健康的受試者
　　在腎功能正常的受試者中，盡管沒有能量供給和體力活動(dòng)的變化，在開始減少飲食中的蛋白質(zhì)含量時(shí)，均可導(dǎo)致中度的體重減輕，這種變化源于非脂肪組織的丟失，其中最重要的蛋白質(zhì)丟失發(fā)生在肌肉組織，而內(nèi)臟的蛋白質(zhì)相對的得到了保存。氮的丟失而導(dǎo)致的短暫負(fù)氮平衡需要緩慢的調(diào)整，此過程大約需要90天才可達(dá)到完全的平衡⁵。正常的受試者給予無肌苷飲食，無論攝入何種蛋白質(zhì)，尿中的肌苷在第一個(gè)月時(shí)均低于基線的20%左右，以后仍緩慢下降到三個(gè)月時(shí)穩(wěn)定在基線水平的70%左右¹⁷。Heymsfield在健康對照組做了同樣的無肌苷飲食的觀察，作者認(rèn)為尿中的肌苷的明顯減少是由于飲食攝入減少造成的，而且與肌肉組織容量的變化無關(guān)¹⁸。所以在減少蛋白攝入的患者中，尿肌苷的檢測不是肌肉組織變化的一個(gè)可靠指標(biāo)。

　　在慢性腎衰的患者
　　臨床結(jié)果
　　在慢性腎衰患者中因進(jìn)行飲食蛋白限制而持續(xù)存在的適應(yīng)性反應(yīng)解釋了眾多實(shí)驗(yàn)報(bào)道的滿意的營養(yǎng)狀況的保持(的原因)。在腎臟疾病飲食調(diào)整的研究中(MDRD)B研究中，225名GFR 在13 - 24 mL/min的患者隨機(jī)給予低蛋白飲食(0.58 g/kg/d)或極低蛋白飲食(0.28 g/kg/d)并加用α-酮酸。平均隨訪時(shí)間為2.2年(0- 44個(gè)月)，在最初的四個(gè)月中，兩組的患者體重均下降1.5-2 kg、尿肌苷迅速下降為基線的15%-20%，此后，出現(xiàn)了一種穩(wěn)定的或進(jìn)行性的減少。在兩組中，人體測量學(xué)和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的檢測均觀察到了與基線值比較輕微但是具有顯著性的差異。然而兩組患者中均觀察到了血清白蛋白水平的顯著增加。盡管能量攝入較低，兩組分別為22.5±4.8千卡/公斤體重/天 和 22.7±4.9千卡/公斤體重/天，只有兩名患者達(dá)到了營養(yǎng)不良的結(jié)點(diǎn)，住院率和死亡率也無差別¹⁹。在一組43例接受SLPD 6-72個(gè)月(中位數(shù)為 26個(gè)月)治療的患者中，Walser²⁰ 觀察到：在血液透析開始時(shí)，只有兩名患者存在低白蛋白血癥，平均最終血清白蛋白水平為41±4 g/L。上文提到的Tom 等9人的研究中，體重、血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、膽固醇水平在16個(gè)月的隨訪中均有(較佳的)保持。所有這些結(jié)果與美國最近報(bào)道的76737例開始透析治療的患者低白蛋白血癥的發(fā)生形成對比，后者的低白蛋白血癥的發(fā)生率為56.7%²¹ 。
　　只有Lucas²² 等報(bào)道，12例嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量的患者(0.2 g kg/d)在6-12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)：體重和上肢肌肉周長減少，而血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白保持不變。此報(bào)告未涉及能量攝入。
　　在我們的研究中，239例終末期慢性腎衰患者(GFR <25 mL/min per 1.73 m²)給予平均時(shí)間為29.6 ± 25.1月的SLPD(添加補(bǔ)充劑的低蛋白飲食)治療，20例自動(dòng)停止了治療，14例死亡，均無營養(yǎng)性原因23。當(dāng)患者接受SLPD治療時(shí)，死亡率為每年2.4%，與MDRD研究B的每年2.5%死亡率相同， 與Walser 和Hill²⁴觀察的76例透析前的患者觀察到實(shí)施腎替代治療，年死亡率為2.5%也是相同的。
　　開始SLPD方案后，體重指數(shù)(BMI)首先經(jīng)過初始后的減低，在第三個(gè)月開始穩(wěn)定，第12個(gè)月恢復(fù)到初始水平。在健康對照組的觀察中，尿肌苷的排泄在3個(gè)月后穩(wěn)定在基線的75%水平，血清白蛋白濃度保持不變²³。
　　滿意的營養(yǎng)狀態(tài)的保持經(jīng)使用雙能X線吸收比色法(DEXA)得到證實(shí)，DEXA是一種十分有用的測定機(jī)體成分方法，尤其是需要縱向監(jiān)測的時(shí)候。10名接受SLPD治療的患者在第一年中，每3個(gè)月進(jìn)行一次身體指標(biāo)的測定²⁵。在此期間，BMI、人體測量數(shù)值、血中蛋白質(zhì)保持不變。DEXA顯示的機(jī)體組成的改變有下列特征：全身脂肪從20.0 ± 6.9 增加至 21.4 ± 7.0 kg (P < 0.05)，使身體總脂肪的百分?jǐn)?shù)從29.2 ± 8.7% 增加至 31.2 ± 8.8% (P < 0.03)。非脂肪組織從46.2 ± 10.2 減少到 45.1 ± 9.8 kg，非脂肪組織(NS)的丟失為2.3%。7例患者的2年監(jiān)測表明：這些變化均是在頭三個(gè)月中較快的發(fā)生的，然后穩(wěn)定及輕度改善但并不顯著。在第一年中非脂肪組織的丟失平均為1.1 kg，而肌苷的排出量減少近1/3，故非脂肪組織的丟失并不能解釋肌苷的下降。

低蛋白飲食患者的臨床管理
　　在營養(yǎng)專家的協(xié)助下，應(yīng)經(jīng)常的進(jìn)行臨床隨訪，以便嚴(yán)密檢查患者，監(jiān)測飲食方案的充分性及患者的順應(yīng)性。因?yàn)榈湍芰繑z入是慢性腎衰患者營養(yǎng)不良的主要原因，故應(yīng)保證充足的熱量攝入。低蛋白飲食的患者中，增加熱量的攝入可以保持中性或正性營養(yǎng)平衡²⁶。而且對于慢性腎衰患者，能量消耗與健康人是相同的，當(dāng)接受SLPD治療時(shí)，碳水化合物和脂肪的氧化作用增強(qiáng)，導(dǎo)致能量消耗增加²⁷。如果能量攝入不足，患者就要面臨分解自身蛋白質(zhì)儲(chǔ)備的危險(xiǎn)。存在酸中毒者，就需要使用重碳酸氫鹽加以糾正，以避免過多的蛋白質(zhì)分解¹⁰。在并發(fā)其它疾病時(shí)，SLPD可暫時(shí)停用，在該病恢復(fù)前，改用傳統(tǒng)的蛋白攝入量方案。

　　伴營養(yǎng)危險(xiǎn)因素增加的慢性腎衰患者
　　對被認(rèn)為使用低蛋白飲食后可能演化為營養(yǎng)不良的一些慢性腎衰的亞組患者，在配合低蛋白飲食后其營養(yǎng)狀況也同樣得以保持，其中包括糖尿病、腎病患者、慢性移植腎排異反應(yīng)。

　　糖尿病伴慢性腎衰
　　17名(12名 I 型和 5名 II型)糖尿病患者接受了平均19.7 ± 12.0個(gè)月的 SLPD治療。隨訪期間，2例患者死于心血管疾病，而人體測量學(xué)數(shù)值保持穩(wěn)定，血白蛋白從 33.9 ± 4.7 g/L增加到 37.1 ± 6.1 g/L (P < 0.01)。盡管為保持滿意的熱量攝入，必須增加碳水化合物的量(占總能量的67% )，我們觀察到每天的胰島素用量從35.3 ± 9.6減少到 26.1 ± 6.2 U/d(P < 0.01)，這一現(xiàn)象與組織對胰島素的敏感度增加有關(guān)，并被葡萄糖鉗夾試驗(yàn)所證實(shí)。只有Barsotti 等²⁸ 報(bào)道了4例I型糖尿病患者接受SLPD，而另外4例糖尿病患者接受0.55 g 植物蛋白/kg。在17.4個(gè)月的隨訪中，研究者發(fā)現(xiàn)了尿蛋白丟失和胰島素的用量顯著性的減少并且無營養(yǎng)狀態(tài)的惡化²⁹。Larivière 等⁵ 證實(shí)給予1型糖尿病患者無腎功能損傷者使用一種保持能量但不含蛋白質(zhì)飲食10天后，可以降低胰島素的需求量，即使在無明顯的胰島素抵抗時(shí)也是如此。研究者認(rèn)為：這種作用部分是由于胰島素的敏感性增加，使肝臟的糖異生作用減弱。

　　腎病綜合征伴慢性腎衰
　　對機(jī)體總蛋白轉(zhuǎn)化的測量顯示：當(dāng)接受低蛋白飲食治療時(shí)，在伴有蛋白尿的腎病綜合征的患者保護(hù)機(jī)制也能起作用。而且，當(dāng)患者采用低蛋白飲食后，蛋白尿本身就本身可以通過減低氨基酸的氧化和尿素產(chǎn)量而自發(fā)保存氮^29-30。這一適應(yīng)性的機(jī)制解釋了Kaysen 等³⁰報(bào)道的適度的蛋白限制(0.8 g/kg/d)可以使尿蛋白丟失減少，可以使血清白蛋白水平增加的現(xiàn)象。
　　在我們的研究中，有41例為腎病綜合征。采用SLPD ( 加1.25克蛋白/每克尿蛋白)，平均時(shí)間為26.3個(gè)月，患者每天的尿蛋白的排泄量從5.7 ± 2.8 降至 實(shí)驗(yàn)結(jié)束前的3.0 ± 2.1 g/d (P < 0.001)。因?yàn)榈鞍啄蚴悄I臟疾病進(jìn)展的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，故這種減少是有價(jià)值的。同時(shí)，血清白蛋白濃度從33.8 ± 6.4 顯著性的增加至37.8 ± 5.4 g/L (P < 0.002)，血清膽固醇從6.5 ± 2.1 降至 5.8 ± 2.1 mmol/L (NS)。Walser 等³²對16例成年腎病綜合征患者采用極低蛋白飲食加α-酮酸治療10個(gè)月。其中11例GFR　30 mL/min/1.73 m²的患者的蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥呈輕度改善，但均有顯著性差異。另外GFR較高的5例病例中，上述指標(biāo)則獲得了戲劇性的改善，而且GFR保持穩(wěn)定或增加。

　　慢性腎移植排異
　　因?yàn)槁耘女惙磻?yīng)的進(jìn)展至少部分是由于同種異型免疫因素調(diào)節(jié)的，故其是在腎臟移植患者進(jìn)行性腎功能衰竭，而其免疫抑制劑用量穩(wěn)定或已減量的患者中，才推薦使用低蛋白飲食。只有三個(gè)短期的研究報(bào)道，這些患者進(jìn)行免疫抑制劑治療：其每天服用的強(qiáng)的松不超過0.2 mg/kg并采用傳統(tǒng)的低蛋白飲食(0.55 to 0.6 g 蛋白/kg/d)，上述不同的實(shí)驗(yàn)在移植受者飲食方案的營養(yǎng)安全性方面并沒有得出決定性的結(jié)論33。我們對28例移植術(shù)后慢性排異的患者隨訪了23.7 ± 20.9 個(gè)月 (從4- 90 月)，全部患者均使用低劑量維持的免疫抑制劑(平均強(qiáng)的松劑量： 0.16 ± 0.004 mg/kg/d, 環(huán)孢A的劑量：2.3 ± 0.05 mg/kg/d)，隨訪中，只有一例患者死于肝功能衰竭，體重和人體測量值保持穩(wěn)定，血清白蛋白水平無明顯變化（37.8 ± 3.4 to 37.5 ± 5.0 g/L）。
　　這些不同的數(shù)據(jù)顯示：通過長期SLPD治療，只要患者能夠有規(guī)律的細(xì)心的檢查，即便是存在著潛在的分解狀態(tài)，終末期的腎衰患者也能夠保持他們的營養(yǎng)狀態(tài)。順應(yīng)性高的患者的全面監(jiān)測是對其營養(yǎng)狀況與全部透析治療前人群不同的（最佳）解釋。如果沒有經(jīng)常的臨床和飲食治療的隨訪，慢性腎衰患者自發(fā)減少能量和蛋白的攝入，在透析治療開始之前25%-- 50%的患者有營養(yǎng)不良的表現(xiàn)2。這些實(shí)際上都是臨床治療不佳的表現(xiàn)。
　　透析前采用低蛋白飲食治療的患者轉(zhuǎn)歸為腎臟替代治療的結(jié)局

　　血液透析
　　這些患者透析治療一旦開始，其低蛋白飲食結(jié)果就會(huì)被保留²。在一項(xiàng)對44例透前患者進(jìn)行的6-72個(gè)月的前瞻性研究中，Coresh 等³⁴觀察到：透析開始的前兩年患者的生存率明顯好于美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)經(jīng)過年齡、性別、和診斷較正后報(bào)道的生存率³⁴。此間只有兩例死亡發(fā)生，累計(jì)死亡率為7%。
　　在我們的實(shí)驗(yàn)中，165例患者在使用SLPD 方案29.8 ± 23.1個(gè)月后開始接受血液透析治療²³。在開始透析時(shí)，93例尚有部分殘存腎功能的患者的GFR是5.8 ± 1.5 mL/min / 1.73m² 遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Dialysis Outcome Quality Initiative推薦的數(shù)值³⁵。透析的平均隨訪時(shí)間是54個(gè)月，透析患者的1、5、10年的死亡率分別是2.4%, 25%, 和 50%，這些經(jīng)選擇的病例死亡率低于報(bào)道的全部透析病人的相應(yīng)數(shù)值，但是與Wolfe 等³⁶報(bào)道的等待移植和高度選擇的病人6.3人/100病人^?年的死亡率相比，是相當(dāng)?shù)?。大部分的患者的死亡原因是心血管和腦血管原因。分別經(jīng)過 48, 49, 51, 89月透析后，只有4例患者死于惡液質(zhì)，所有這些患者均大于80歲，而且，在透析開始后的短期之內(nèi)這些患者不能夠調(diào)整他們的透前的飲食習(xí)慣以及增加他們的蛋白攝入³。我們對15例在透析開始前采用 SLPD治療的病人（GFR 為6.2 ± 1.5 mL/min/1.73 m²）的飲食習(xí)慣前瞻性隨訪了42.4 ± 30.1個(gè)月，經(jīng)過對飲食方案的建議，當(dāng)這些患者開始他們的新的飲食治療方案時(shí)，他們的營養(yǎng)蛋白迅速增加，在透析第三個(gè)月的時(shí)候已從當(dāng)初的0.30 ± 0.06 增加到 1.22 ± 0.29 g/kg/d (P < 0.0001)，然后在后續(xù)的一年隨訪中保持穩(wěn)定，在觀察結(jié)束時(shí)為：1.2 ± 0.3 g/kg/d，透析開始時(shí)的能量攝入為30.0 ± 6.3 kcal/kg，透析開始一年后保持不變?yōu)?/span>30.2 ± 6.2 kcal/kg。

　　腎移植
　　12例以前未經(jīng)透析治療的患者，接受腎移植保守加SLPD治療，盡管在移植早期和手術(shù)應(yīng)激時(shí)使大劑量的固醇類激素，在開始的數(shù)月中，患者的情況都較好。同樣，54例移植前接受透析治療的患者在第一年中無1例死亡發(fā)生。在這66例患者中，后來有4例患者死亡，但他們的死因無1例與營養(yǎng)不良有關(guān)。

　　結(jié)論
　　與其他研究相同，我們的結(jié)果顯示：經(jīng)仔細(xì)選擇的、有目的的、規(guī)律隨訪的晚期慢性腎衰患者中，即便是存在潛在分解狀態(tài)時(shí)，SLPD治療方案對患者的營養(yǎng)狀況無不良作用。雖然采用腎移植治療的時(shí)間實(shí)際上是被推遲了，但無論他們接受透析或者是移植治療，患者中并沒有發(fā)現(xiàn)有害作用。