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紫杉類(lèi)藥物是一種臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物，通過(guò)抑制微管蛋白解聚發(fā)揮抗腫瘤活性，對(duì)多種實(shí)體瘤具有良好的療效。

在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生通過(guò)改變給藥模式、藥物組合方式或劑量等，探索紫杉類(lèi)藥物最佳臨床治療方案，其中最為顯著的成果即為劑量密集化療。

然而，同樣作為紫杉家族藥物，為何臨床上化療密集方案只有紫杉醇，沒(méi)有多西他賽，是值得臨床醫(yī)師思考。

注：劑量密集化療是指相對(duì)于傳統(tǒng)的每 3 周 1 次的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）化療，采用 MTD 或較小劑量但給藥間隔時(shí)間縮短的化療。

臨床上紫杉家族藥物包括三種紫杉醇類(lèi)藥物（溶劑型紫杉醇、脂質(zhì)體紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇）和多西他賽。雖然臨床使用的劑型不同，三種紫杉醇類(lèi)藥物作用腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)均為游離的紫杉醇。

因此，紫杉家族的四種藥物在體內(nèi)發(fā)揮抑瘤活性的藥物分子只有兩種——紫杉醇和多西他賽（表 1）。

紫杉醇是從紅豆杉樹(shù)皮中直接提取出的具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，多西他賽則是從歐洲紅豆杉中提取單體 10-去乙酰化漿果赤霉素后半合成的親水性更好的抗腫瘤藥物。

三種紫杉醇類(lèi)藥物由于劑型不同，導(dǎo)致進(jìn)入組織的速率不同，即分布相存在差異。

多西他賽與紫杉醇的作用機(jī)制均是與微管蛋白結(jié)合、促進(jìn)微管穩(wěn)定并導(dǎo)致 G2/M 細(xì)胞周期停滯。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，在相同濃度下，多西他賽與紫杉醇會(huì)競(jìng)爭(zhēng)相同的結(jié)合位點(diǎn)，但多西他賽與微管蛋白的親和力較紫杉醇更強(qiáng)，抑制微管活性約為紫杉醇的 2 倍。

從結(jié)構(gòu)來(lái)看，多西他賽有兩個(gè)基團(tuán)不同，正因這兩個(gè)基團(tuán)的親水性更好，增加了在水中的溶解度。正因上述這些差異，多西他賽的抑瘤活性高于紫杉醇。

根據(jù) 4 種產(chǎn)品的常用劑量，以三周方案和 4 個(gè)周期計(jì)算（以 1.5m²計(jì)），在相同治療周期內(nèi)，多西他賽的累積給藥劑量?jī)H為溶劑型紫杉醇的 40%（表 2）。

三種紫杉醇類(lèi)藥物在人體內(nèi)的分布、消除期間劑量大于 MTD 時(shí)容易出現(xiàn)非線性藥代動(dòng)力學(xué)行為，因而臨床推薦劑量低于人體 MTD，而每周給藥可以降低非線性藥代的風(fēng)險(xiǎn)，增加劑量強(qiáng)度，另外紫杉醇在細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間短，每周（密集型）給藥也可增加其抗腫瘤活性。

多西他賽在 MTD 的劑量范圍內(nèi)為線性藥代動(dòng)力學(xué)，臨床推薦劑量為 MTD 劑量，且其與組織的親和力強(qiáng)、在細(xì)胞的滯留時(shí)間長(zhǎng)，單周方案相對(duì)于三周方案在改善藥代動(dòng)力學(xué)行為和增加藥效強(qiáng)度方面的作用并不顯著，因此三周方案對(duì)于多西他賽的用藥更方便、更安全。

因此，臨床上劑量密集化療多選用紫杉醇。

但是，實(shí)際應(yīng)用中在保證治療療效的前提下，藥物相關(guān)不良反應(yīng)也是需要考慮的。

劑量密集化療使用紫杉醇 80～90 mg/m2/q1w 時(shí)骨髓抑制較輕，而 175 mg/m2/q2w 時(shí)骨髓抑制重。神經(jīng)毒性反應(yīng)作為不良反應(yīng)之一具有劑量蓄積性，也是紫杉醇限制藥用劑量的主要原因。