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高病死率的「碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)」,如何正視其耐藥趨勢及危險(xiǎn)因素?

導(dǎo)語

碳青霉烯類抗菌藥物是治療革蘭陰性菌感染的最后一道防線。自1996年首次報(bào)道產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌以來,碳青霉烯類耐藥腸桿菌科 (Carbapenem -resistant Enterobacteriaceae,CRE)的發(fā)生率呈上升趨勢,波及全球多個(gè)國家和地區(qū),引起院內(nèi)及社區(qū)的散發(fā)及暴發(fā),已成為全球面臨的重要公共衛(wèi)生問題。隨后相繼發(fā)現(xiàn)產(chǎn)不同型別碳青霉烯酶的CRE;而編碼碳青霉烯酶基因常位于質(zhì)粒上,極易導(dǎo)致耐藥性廣泛傳播。

感染此類耐藥菌臨床治療失敗率高、病死率高。本文主要探討了CRE的重要性、我國CRE的發(fā)生率、耐藥趨勢、危險(xiǎn)因素與疾病負(fù)擔(dān)、分子流行病學(xué)、高毒力CRE的出現(xiàn)、粘菌素耐藥基因引發(fā)的治療危機(jī)、CRE的管理核心問題、快速表型篩查方法和治療防控。


1

CRE緊急威脅


2013年美國疾病防控中心將CRE列為具有緊急威脅等級的微生物;2017年世界衛(wèi)生組織將CRE列為耐藥菌優(yōu)先1級(Priority 1)—危急(critical)。CRE已成為亟需重點(diǎn)關(guān)注的多重耐藥菌,這是由于:

1)腸桿菌科細(xì)菌是引起人類胃腸道及各類感染的重要病原菌;

2)泛耐藥,大部分菌株僅對替加環(huán)素、粘菌素敏感,治療方案有限;

3)臨床治療失敗率高、病死率高;

4)編碼碳青霉烯酶基因常位于質(zhì)粒上,極易將耐藥基因水平轉(zhuǎn)移到其他種屬細(xì)菌,造成耐藥性廣泛傳播。若CRE在醫(yī)院內(nèi)和社區(qū)廣泛流行,其危害將更加嚴(yán)重,會造成災(zāi)難性的后果。


2

中國CRE的流行病學(xué)


中國抗菌藥物耐藥監(jiān)測系統(tǒng)(CARSS,1300家醫(yī)院)數(shù)據(jù)顯示CRE的分離率呈逐年上升趨勢,且CRE分離呈現(xiàn)地域性差異。2016年CRE分離率在河南省和上海市高達(dá)23%以上。中國美羅培南敏感性監(jiān)測項(xiàng)目(CMSS)數(shù)據(jù)顯示2016年16家教學(xué)醫(yī)院CRE平均分離率為15.6%。


中國CRE監(jiān)測網(wǎng)(2015年1月~2015年12月)首次報(bào)道了我國CRE的疾病負(fù)擔(dān),總發(fā)生率為4.0/10, 000出院患者數(shù),且不同地域CRE的發(fā)生率不同。 CRE導(dǎo)致的院內(nèi)感染在院病死率為33.5%,其中CRE引發(fā)的血流感染病死率最高,高達(dá)43.1%;而CRE引發(fā)的下呼吸道感染粗病死率為34.8%,尿路感染病死率為30.3%,腹腔感染為26%。在我國CRE引起的院內(nèi)感染中,最常見的為碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的引發(fā)的院內(nèi)感染。


3

CRE的分子流行病學(xué)


CRE分子流行病學(xué)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)我國CRE 2004年~2008年最常見的碳青霉烯酶基因型為IMP型金屬酶,而KPC僅在江浙一帶局部呈現(xiàn)散發(fā)狀態(tài);2008~2014年KPC型碳青霉烯酶成為最常見的酶基因型別,在全國多省市出現(xiàn)暴發(fā)和散發(fā),甚至在北京一家二級醫(yī)院出現(xiàn)了KPC型酶的肺炎克雷伯菌的暴發(fā);而產(chǎn)NDM型酶的CRE在我國也出現(xiàn)了克隆傳播和散發(fā)傳播。


王輝課題組通過對2012~2016年我國25省市1801株CRE進(jìn)行分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)不同種屬細(xì)菌攜帶的優(yōu)勢酶基因型別不同:

(1)收集的1091株肺炎克雷伯菌攜帶的優(yōu)勢酶基因型為KPC-2型酶,占84%;其次為NDM-1,占10%;且不同亞型的酶基因型別也在我國分離出,如KPC-12、NDM-5等。

(2)225株大腸埃希菌最常見的對碳青霉烯類藥物耐藥機(jī)制為產(chǎn)金屬酶,NDM-5型酶為最常見類型占65%,其次為NDM-1,占23%,而KPC僅占4%。

(3)55株碳青霉烯耐藥陰溝腸桿菌流行的優(yōu)勢酶基因型仍為金屬酶,占96%。



碳青霉烯類藥物對不同酶基因型菌株的MIC分布存在不同。產(chǎn)IMP型金屬酶的菌株呈現(xiàn)為低水平耐藥,而產(chǎn)KPC型和NDM型酶的菌株呈現(xiàn)高水平耐藥。且CRE不同耐藥水平和不同耐藥機(jī)制預(yù)后存在差異:美羅培南MIC>8 mg/L的14天病死率高于MIC≤8 mg/L;產(chǎn)金屬酶CRE菌株14天病死率低于非產(chǎn)酶株和產(chǎn)KPC-2型酶菌株。



4

碳青霉烯耐藥的高毒力肺炎克雷伯菌的出現(xiàn)


高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)嚴(yán)重威脅人類公共衛(wèi)生健康,可引起年輕、健康人群的侵襲性和致死性感染(如眼內(nèi)炎、肝膿腫等),引起無免疫缺陷患者多部位轉(zhuǎn)移感染,病死率高,存活患者可導(dǎo)致毀滅性后遺癥,而碳青霉烯耐藥的高毒力肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)的出現(xiàn)可能成為「下一代超級細(xì)菌」。高毒力肺炎克雷伯菌與經(jīng)典肺炎克雷伯菌相比,前者為高粘液性,拉絲試驗(yàn)陽性,其攜帶多類毒力因子,包括厚莢膜和攝鐵因子等。



而hvKP感染的臨床特點(diǎn)也與經(jīng)典型肺炎克雷伯菌(cKP)存在不同。與cKP相比,hvKP更易感染腫瘤(33.8% vs. 18.8%, P=0.02)和糖尿病(27.5% vs. 14.7%, P=0.03)患者;90天內(nèi)住院史(13.8% vs. 26.9%, P=0.033)、住過ICU(13.8% vs. 26.9%, P=0.033)的患者更易感染cKP;大多數(shù)hvKP感染表現(xiàn)為:肝膿腫(11.5% vs. 3.5%, P=0.026)、膿毒血癥(49.4% vs. 35%, P=0.038)和侵入性感染(12.6% vs. 4.9%, P=0.043)。而據(jù)王輝教授團(tuán)隊(duì)未發(fā)表數(shù)據(jù)顯示自2012~2017年,產(chǎn)KPC-2型碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌毒力基因的檢出率逐年增加。


5

CRE管理的核心問題


面對CRE緊急威脅,亟需感控其快速傳播,而CRE管理的核心問題在于如何快速甄別產(chǎn)碳青霉烯酶菌株遏制其快速發(fā)展,確定基于標(biāo)本的早期、快速篩查方法和運(yùn)用全基因組測序等多種方法相結(jié)合對CRE感染暴發(fā)快速溯源傳播鏈條,基于體外MIC、聯(lián)合方案下不同藥物組合的治療成功率。



6

CRE的感控


CRE感控的核心措施包括:


· 系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測、預(yù)警

· 實(shí)時(shí)推送預(yù)警信息

· 及時(shí)去病區(qū)督查干預(yù)措施落實(shí)

· CRE患者病室環(huán)境物體表面采樣

· 重點(diǎn)科室患者主動篩查CRE

· 對重點(diǎn)科室進(jìn)行防控培訓(xùn)

· 醫(yī)務(wù)部門加強(qiáng)對特殊級抗菌藥物使用管理


7

CRE定義更改


出于CRE監(jiān)測,美國CDC將CRE的定義更改為對厄他培南/多利培南/亞胺培南/美羅培南或產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株,即為CRE。該定義包括了碳青霉烯類藥物低MIC值的產(chǎn)碳青霉烯酶菌株。


8

CRE表型篩查方法


王輝教授講到臨床亟需區(qū)分絲氨酸(A類和D類酶,包括KPC-2型、OXA-48型等)和金屬酶(NDM型、VIM型和IMP型酶)為酶活性中心的碳青霉烯酶的重要性:其一是由于感控目的;其二用于CRE的新藥如頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-vaborbactam和亞胺培南-relebactam對金屬酶沒有活性,但其通常對絲氨酸型碳青霉烯酶具有活性。臨床實(shí)驗(yàn)室可常規(guī)開展的改良碳青霉烯類滅活試驗(yàn)(mCIM)和EDTA協(xié)同碳青霉烯類滅活試驗(yàn)(eCIM),質(zhì)譜檢測KPC型酶,免疫層析法檢測碳青霉烯酶和GeneXpert基于純菌落或標(biāo)本的CRE快速檢測法。


9

基于藥物MIC值的CRE治療


CRE治療應(yīng)根據(jù)不同的感染類型、不同MIC水平、不同耐藥機(jī)制給予不同的聯(lián)合治療方案、不同的藥物組合,但仍需臨床實(shí)踐和大樣本量回顧性、前瞻性研究。


最后,王輝教授指出:

(1)CRE因其病死率高、傳播快,且我國CRE的疾病負(fù)擔(dān)高,CRE已成為臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。

(2)基于我國大量流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示KPC和NDM型碳青霉烯酶是最主要的耐藥機(jī)制,且多為質(zhì)粒傳播,我們亟需高度關(guān)注我國流行的產(chǎn)KPC-2 的ST11肺炎克雷伯菌克隆株、產(chǎn)NDM的大腸埃希菌。

(3)高毒菌株(CR-hvKP)發(fā)生率增加,值得關(guān)注。

(4)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)普及美國CLSI-M100文件推薦的碳青霉烯酶表型檢測方法(mCIM+eCIM)。

(5)早期快速診斷、實(shí)施落地的集束化感控措施對于防控CRE至關(guān)重要。

 


專家介紹


王輝

博士生導(dǎo)師,北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科主任,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部檢驗(yàn)學(xué)系主任,國家杰出青年基金獲得者。中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會臨床微生物與感染分會主任委員、中華醫(yī)學(xué)會微生物學(xué)與免疫學(xué)分會常務(wù)委員和臨床微生物學(xué)組組長等。





CTS系列回顧

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陳榮昌:多學(xué)科聯(lián)合提高疑難少見病的診治能力

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馬壯:青年男性雙側(cè)胸部交替疼痛,3個(gè)月間3次住院,忽視了哪點(diǎn)病史導(dǎo)致診療一拖再拖?



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