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合理聯(lián)合使用抗生素是臨床難治性感染的重要治療手段。

近年來，隨著廣譜抗生素的應(yīng)用增多，多耐藥病原體，尤其是對碳青霉烯類抗生素耐藥的病原體逐漸增多，給臨床治療和防控帶來了巨大的威脅。本期筆者回顧相關(guān)文獻，主要闡述一下目前耐碳青霉烯類腸桿菌科（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）的聯(lián)合治療方案，以期為泛耐藥甚至全耐藥腸桿菌科的治療提供思路和證據(jù)支撐。

一、 CRE的定義和趨勢

CRE是指對亞胺培南、美羅培南、厄他培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細菌。我國2020年CHINET監(jiān)測網(wǎng)顯示，大腸埃希菌仍位居檢出率榜首，且對碳青霉烯類抗生素較為敏感；而肺炎克雷伯菌已躍居革蘭氏陰性菌第二位，其對碳青霉烯類抗生素的耐藥率接近三分之一，呈現(xiàn)居高不下態(tài)勢。

二、 CRE的主要耐藥機制

腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥機制主要為產(chǎn)碳青霉烯酶。

基于Ambler分類主要包含以下三類：

A類酶中以KPC型最常見，通常可水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類和氨曲南，多見于肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，由質(zhì)粒介導(dǎo)快速傳播；我國肺炎克雷伯菌主要流行克隆株為ST11型，絕大多數(shù)ST11均攜帶bla_KPC-2。

B類酶主要為金屬酶，包括NDM、IMP、VIM、SIM、GIM；我國CRE主要攜帶前三種金屬酶。

D類酶主要為OXA型，包括OXA-48、OXA-23、OXA-51；主要存在于肺炎克雷伯菌中，但我國肺炎克雷伯菌攜帶OXA-48較少，多集中在歐美的ST147型別等；而OXA-23和OXA-51多集中在非發(fā)酵菌鮑曼不動桿菌中。

三、應(yīng)對CRE感染的主要策略

目前應(yīng)對CRE所致感染的主要策略分為兩大類：一類為新型抗菌藥物的應(yīng)用與研發(fā)，如亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦（meropenem-vaborbactam）、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦等。

目前已經(jīng)批準上市的頭孢他啶/阿維巴坦，為CRE治療帶來了希望，但由于其對產(chǎn)金屬酶腸桿菌科細菌的治療無效，且越來越多的KPC亞型也在體內(nèi)/體外的研究中出現(xiàn)了誘導(dǎo)耐藥的情況，從而大大限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。一項回顧性多中心研究，共納入577例感染患者，結(jié)果顯示頭孢他啶/阿維巴坦治療耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella Pneumoniae，CRKP）所致下呼吸道感染的30天死亡率/耐藥風(fēng)險相對較高。盡管頭孢地爾、頭孢洛扎/他唑巴坦等多種抗生素已在II或III期取得了不錯的治療效果，但仍需要參考大規(guī)模流行病學(xué)的體外藥敏結(jié)果和體內(nèi)實驗結(jié)果才能做出結(jié)論。

第二類主要為聯(lián)合抗感染治療方案，其主要包括以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案；以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案；以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案；以氨基糖苷類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案等。但是選擇聯(lián)合抗感染治療方案時，需通盤考慮患者感染類型（如替加環(huán)素應(yīng)避免面應(yīng)用于血流感染、泌尿系感染；美羅培南更適合于皮膚軟組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；氨基糖苷類抗生素主要用于泌尿系感染的治療）、病情危重狀態(tài)（可通過多重評分標準進行細化分層，早期應(yīng)用聯(lián)合治療抗感染方案）、耐藥機制（依據(jù)當?shù)夭≡瓕W(xué)流行病學(xué)特征，同時結(jié)合CRE可能的耐藥機制；如基于美羅培南的聯(lián)合方案仍是治療產(chǎn)金屬酶CRE的首選方案之一）和藥敏結(jié)果等，以期能精準高效合理應(yīng)用聯(lián)合抗感染治療方案，最大限度的改善預(yù)后。

基于前期多項研究顯示，CRE所致血流感染、醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔感染、皮膚及軟組織感染、尿路感染等均可選擇聯(lián)合治療方案。

一項納入15項研究的系統(tǒng)綜述，納入55例感染患者（7例接受多黏菌素單藥治療，11例接受多黏菌素聯(lián)合治療；15例接受碳青霉烯單藥治療，4例接受碳青霉烯聯(lián)合治療），其中感染部位主要集中在血流感染、下呼吸道感染和泌尿系感染，主要耐藥機制可能為產(chǎn)KPC酶的腸桿菌科，綜合分析后發(fā)現(xiàn)多黏菌素或碳青霉烯單藥治療臨床成功率低，而聯(lián)合抗感染治療效果較好。

類似的是，一項納入38項研究的系統(tǒng)分析，其中包含47%的病例對照研究、35%的回顧性研究和17%的病例報告，共計105名患者，其中單藥抗感染治療和聯(lián)合抗感染治療方案人均比例接近1：1，感染類型以血流感染和下呼吸道感染為主，研究發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合治療相比，單藥治療方案失敗率更高。此外，有學(xué)者納入了12項研究、共計416例（單藥治療206例，聯(lián)合治療210例），主要感染類型為血流感染、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染和腹腔感染，單藥抗感染治療方案較聯(lián)合治療相比，死亡率具有更高的趨勢。

因此，針對CRE所致血流感染、下呼吸道感染、泌尿系感染等的治療，仍要優(yōu)先考慮聯(lián)合抗感染治療方案。

但是對于高死亡風(fēng)險的CRE感染患者，可能更適用于早期使用聯(lián)合抗感染治療方案。在2009年至2010年希臘（CRE高流行地區(qū)）的兩家醫(yī)院開展的一項觀察性研究中，共納入205例由CRKP引起的感染，結(jié)果顯示聯(lián)合抗感染治療方案顯著降低CRKP患者的死亡率。相似的是，在2004年1月至2013年12月開展的知名回顧性隊列研究（INCREMENT研究）同樣證實，聯(lián)合抗感染治療方案能顯著降低產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科感染患者的死亡風(fēng)險。

更為重要的是，我國學(xué)者主導(dǎo)的一項國內(nèi)多中心的大型回顧性研究，納入中國19個省36家三級醫(yī)院2013年至2017年164例因CRE感染導(dǎo)致血液感染病例，結(jié)果顯示：產(chǎn)金屬酶類型的CRE感染患者，聯(lián)合抗感染治療方案可能會降低患者的死亡風(fēng)險。換句話說，患者應(yīng)用聯(lián)合抗感染治療方案可能較頭孢他啶/阿維巴坦治療獲益更多。

此外，需要注意的是，對于碳青霉烯類抗生素最低抑菌濃度（MIC）≤8mg/L的CRE感染患者，可能更適合應(yīng)用聯(lián)合抗感染治療方案。

四、抗感染聯(lián)合治療方案的選擇

回顧我國CHINET監(jiān)測網(wǎng)，超過半數(shù)腸桿菌科菌株的MIC≤8mg/L，這為聯(lián)合抗感染治療方案的應(yīng)用奠定了強有力的基礎(chǔ)。但是如何選擇聯(lián)合抗感染治療方案能避開拮抗作用，從而獲得較佳的協(xié)同效應(yīng)呢？

我們需要首先在體外設(shè)計實驗，明確抗生素的聯(lián)合抑菌指數(shù)（fractional inhibitory concentration index，F(xiàn)ICI），從而能獲得潛在在宿主內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的抗生素組合方案。體外聯(lián)合藥敏試驗通常以棋盤法設(shè)計，采用微量稀釋法測定，計算兩藥聯(lián)合下的FICI值。通常以FICI≤0.5認定為協(xié)同效應(yīng)；0.5至1認定為部分協(xié)同效應(yīng)；≥4則被認定為兩組抗生素存在拮抗效應(yīng)。

需要注意的是，雖然多黏菌素中介/耐藥的肺炎克雷伯菌相對較少，但多黏菌素存在異質(zhì)性耐藥風(fēng)險，其會導(dǎo)致感染患者死亡風(fēng)險增加，應(yīng)避免單獨使用；因此，推薦以多黏菌素藥物為主的聯(lián)合治療，可降低異質(zhì)性耐藥風(fēng)險，提高治療成功率。

一項網(wǎng)狀薈萃分析評估不同聯(lián)合方案對耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染協(xié)同殺菌效應(yīng)，共納入136項研究的180多種聯(lián)合方案。最常用聯(lián)合方案是多黏菌素和碳青霉烯類。研究結(jié)果顯示：碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類/或聯(lián)合多黏菌素B等對CRKP具有較高協(xié)同效應(yīng)。

此外，多項研究均顯示，以碳青霉烯為基礎(chǔ)聯(lián)合方案對CRKP菌株的協(xié)同殺菌效應(yīng)，尤其是針對產(chǎn)KPC酶的CRKP。需要注意的是，近期完成的一項前瞻性研究，旨在分析菌株對抗菌藥物的敏感性與磷霉素聯(lián)合美羅培南協(xié)同效應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)美羅培南聯(lián)合磷霉素方案存在顯著協(xié)同作用。

那么，進一步細化至不同耐藥機制下，聯(lián)合抗感染治療方案是否能同樣達到協(xié)同效應(yīng)呢？

答案是肯定的。國外學(xué)者進行的一項回顧性CRE流行病藥敏結(jié)果示，氨曲南單藥對于產(chǎn)金屬酶的CRE的抗菌活性不佳。針對產(chǎn)金屬酶的CRKP，碳青霉烯、替加環(huán)素聯(lián)合抗感染治療方案在體外卻顯示出較高的協(xié)同效應(yīng)。具體來說：產(chǎn)NDM-1酶的CRE治療中，碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類方案、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖類方案協(xié)同效應(yīng)更高；產(chǎn)IMP酶的CRE，碳青霉烯聯(lián)合多黏菌素方案、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖類方案協(xié)同效應(yīng)更高；而對于非產(chǎn)酶耐藥機制（孔蛋白缺失）CRKP，研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星方案、碳青霉烯聯(lián)合方案具有更高的協(xié)同效應(yīng)。

更為令人驚喜的是，部分聯(lián)合治療方案在發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)的同時，能顯著降低抗生素的MIC值。

一項旨在評價多黏菌素B分別與美羅培南、利福平聯(lián)合用藥對臨床分離的CRKP的體外抗菌作用的研究，采用肉湯稀釋法和棋盤稀釋法測定多黏菌素B分別聯(lián)用美羅培南和利福平對20株臨床分離的CRKP的最低抑菌濃度，并計算部分抑菌濃度指數(shù)的研究。研究結(jié)果顯示：多黏菌素B與美羅培南聯(lián)用后，協(xié)同作用為55%，相加作用為45%；多黏菌素B與美羅培南聯(lián)用后，多黏菌素B的MIC 50與MIC 90均為單藥的1/4，美羅培南的MIC 50與MIC 90為單藥的1/32和1/4，對于CRKP，美羅培南和多黏菌素B聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同，兩者的MIC顯著降低。

一項旨在分析分離菌株對抗菌藥物的敏感性與磷霉素聯(lián)合美羅培南協(xié)同效應(yīng)的前瞻性研究，納入對β-內(nèi)酰胺類和黏菌素耐藥革蘭氏陰性菌株，研究發(fā)現(xiàn)美羅培南聯(lián)合磷霉素方案針對CRE具有協(xié)同作用，美羅培南聯(lián)合后的MIC值至少降低8倍以上。

此外，國內(nèi)亦有學(xué)者報道多黏菌素聯(lián)合利福平方案存在協(xié)同作用，聯(lián)合后多黏菌素的MIC值至少降低3倍以上。由此可見，抗生素的合理聯(lián)合可能會對臨床難治感染提供重要的思路。

五、重癥感染中的聯(lián)合抗菌治療方案的

選擇

替加環(huán)素的問世，讓我們的抗感染治療方案選擇變得多樣化，使我們針對CRE的治療發(fā)現(xiàn)了一絲曙光。但是，一項針對CRE所致血流感染的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素（含聯(lián)合方案）并未取得令人驚喜的療效，原因可能與菌株的替加環(huán)素MIC有關(guān)。

可喜的是，旨在明確不同方案治療不同耐藥類型CRKP感染的臨床治療結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案，可有效降低不同類型CRKP感染患者的死亡風(fēng)險。一項納入了22項觀察性研究和隨機對照研究的系統(tǒng)綜述，旨在比較多黏菌素單藥治療與基于多黏菌素聯(lián)合治療方案對成人患者耐碳青霉烯革蘭陰性菌感染的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯方案治療耐碳青霉烯革蘭陰性菌感染能顯著降低患者的死亡風(fēng)險。

有意思的是，歐洲感染和臨床微生物協(xié)會（ESCMID）主導(dǎo)的一項關(guān)于耐碳青霉烯陰性菌聯(lián)合治療方案的研究，該研究納入了歐洲多個國家共141家醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)歐洲各國醫(yī)生多以碳青霉烯聯(lián)合方案（聯(lián)合多黏菌素或替加環(huán)素）作為針對耐碳青霉烯陰性菌聯(lián)合治療的主要治療方案。

六、聯(lián)合抗感染治療方案的啟動和療程

針對膿毒癥/膿毒性休克患者，早期（小于6h）應(yīng)用抗生素能改善重癥患者的預(yù)后。同樣，盡早啟動（1天內(nèi)）抗菌治療（主要以聯(lián)合方案為主）治療KPC-KP所致血流感染患者，能顯著降低患者死亡風(fēng)險。

一項在意大利兩家ICU病房開展的觀察性研究，納入2015年1月至2018年12月期間住院的102例KPC-KP菌血癥患者，旨在評估開展血培養(yǎng)（BC）到啟動恰當抗菌治療時間與患者30天死亡率的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：及時啟動抗菌治療時間（≤24h）有效降低KPC-KP血流感染患者30天死亡風(fēng)險。更長（≥10天）抗菌療程治療CRE血流感染，患者存活率更高。

我國開展的一項針對CRE所致血流感染的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，接受＜10天抗菌療程治療CRE血流感染預(yù)后差于≥10天抗菌療程方案。但針對CRKP所致感染的聯(lián)合抗感染治療時機和療程仍需要更多高質(zhì)量的研究予以推薦。

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專家簡介

郭軍

清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、老年醫(yī)學(xué)科執(zhí)行主任
清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院副教授/碩士研究生導(dǎo)師
北京醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會呼吸與危重癥學(xué)組委員
中國醫(yī)促會中老年醫(yī)療保健分會委員
北京感染控制與消毒技術(shù)協(xié)會呼吸治療分會理事
國家藥監(jiān)局藥品評價中心專家

畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。“全國抗擊新冠肺炎疫情先進個人”、“北京市先進工作者”、“北京高校優(yōu)秀共產(chǎn)黨員”。2020年入選“北京市百千萬人才工程”。亞專科擅長于呼吸道感染性疾病、間質(zhì)性肺疾病、老年氣道慢病、結(jié)締組織病相關(guān)性肺病等呼吸系非腫瘤性疾病的診治。

主要研究方向為：下呼吸道感染的病原學(xué)診斷和抗感染治療。已發(fā)表中英文學(xué)術(shù)論文30余篇，作為主持人承擔北京市自然科學(xué)基金（海淀原始創(chuàng)新-前沿項目）、清華大學(xué)（自主科研國際合作專項）和北京市醫(yī)院管理中心立項的科研任務(wù)。

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