糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因，約有 30%～40% 的糖尿病患者患有腎病。目前的治療依賴于早期診斷、控制血糖和優(yōu)先使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑強(qiáng)化血壓治療。
過去 20 年，這種治療策略一定程度上改變糖尿病腎臟疾病結(jié)局。盡管對糖尿病腎病的病理生理有所提高，但仍沒有有效的治療手段。
來自英國圣赫利爾醫(yī)院的 Gallagher 博士等對糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行綜述，文章發(fā)表于 2016 年 1 月的 Diabetes, Obesity and Metabolism 雜志。
糖尿病是導(dǎo)致全球發(fā)病率和死亡率升高的主要原因之一。據(jù) IDF 報(bào)道，2013 年全球糖尿病患病率 3.82 億人，25 年內(nèi)將增長到 5.92 億人。全球糖尿病患者每年死亡率約為 500 萬人，80% 以上主要集中在低中等收入國家。
成人慢性腎?。–KD）患者高達(dá) 13%，其中 30% 以上為 CKD 晚期。糖尿病顯著增加中重度 CKD 發(fā)生風(fēng)險。
高達(dá) 30% 的糖尿病人群患有中重度 CKD。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的最常見原因。腎臟疾病的發(fā)生引起糖尿病患者過高的死亡率。
因此，鑒別和治療糖尿病 CKD 患者具有重要作用。
1. 血糖和腎病發(fā)病機(jī)制
高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的先決條件。高血糖通過多條信號通路介導(dǎo)腎臟疾病的發(fā)生，包括形成晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）、激活蛋白激酶 C（PKC) 和刺激多元醇代謝通路。
高血糖對腎臟的影響包括氧化應(yīng)激、促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子和促纖維因子的釋放，導(dǎo)致腎內(nèi)血流動力學(xué)的改變。
這些改變共同導(dǎo)致腎小球滲透性改變、腎小球高濾過率、腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)合成，最終發(fā)生腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。
2. 高血糖是治療的靶點(diǎn)
高血糖是預(yù)防和治療糖尿病腎病的重要因素，血糖控制水平與糖尿病腎病發(fā)生緊密聯(lián)系。在已確診的糖尿病腎病中，糖化血糖蛋白（HbA1c）是預(yù)測進(jìn)展為微量白蛋白尿的有效指標(biāo)。
研究證明隨著 HbA1c 值的降低，患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿較對照組也相應(yīng)降低。
1. 局部 RAS 激活
腎小球高濾過是公認(rèn)的早期糖尿病腎病標(biāo)志物。RAS 是促進(jìn)病理生理改變的唯一重要因素。局部組織產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對血流動力學(xué)有重要作用。AngⅡ能夠刺激近端小管處鈉重吸收，誘導(dǎo)出球小動脈血管收縮，增加腎小球毛細(xì)血管血壓和滲透性。
局部的非血流動力學(xué)效應(yīng)包括增加細(xì)胞因子生成、腎小球和腎小管細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，產(chǎn)生活性氧。這些因素共同促進(jìn)糖尿病腎疾病的進(jìn)展。
2. RAS 作為治療靶點(diǎn)
阻斷 RAS 是目前治療蛋白尿糖尿病腎病的主要方法。這種方法不僅有益于控制血壓，而且能起到腎臟保護(hù)作用。過去 20 年內(nèi)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）加上強(qiáng)化血糖控制療法有效改變腎臟預(yù)后，減少 1 型糖尿病患者終末期腎臟疾病的發(fā)生。
雖然抑制 RAS 能夠有效預(yù)防 2 型糖尿病合并高血壓人群蛋白尿的發(fā)生，但是在血壓正常的 2 型糖尿病患者中，結(jié)果不太一致。抑制 RAS 作為血壓正常的 1 型糖尿病患者的初級預(yù)防措施效果并不確定。
3. RAS 抑制劑聯(lián)合使用有爭議
在使用 RAS 抑制劑治療糖尿病腎病的過程中，存在「醛固酮逃逸」的現(xiàn)象。因此，考慮聯(lián)合使用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物。
實(shí)驗(yàn)研究顯示，ACE 抑制劑和 ARB 具有協(xié)同降血壓和抑制腎素釋放的作用。臨床研究結(jié)果也顯示，ACE 抑制劑聯(lián)合 ARB 顯示出一定的臨床治療益處，特別是降蛋白尿。
但是，兩項(xiàng)關(guān)鍵的臨床研究顯示 ACE 抑制和 ARB 雙重阻斷結(jié)果呈陰性。盡管聯(lián)合治療組蛋白尿大幅降低，但是在主要研究終點(diǎn)指標(biāo)如 GFR 降低、ESRD 和死亡方面沒有明顯益處，而且不良后果明顯增加，如高鉀血癥和急性腎損傷。
直接腎素抑制劑阿利吉侖，與 ACE 或 ARB 的聯(lián)合使用也顯示出安全性方面的問題，而且對腎臟結(jié)局沒有益處。醛固酮拮抗劑聯(lián)合 ACE 抑制劑或 ARB 也呈相似的結(jié)果。
心血管問題科學(xué)咨詢小組的一些專家建議：雙重 RAS 阻斷療法可用于患有腎病和嚴(yán)重蛋白尿且無并發(fā)癥的年輕患者。盡管雙重阻斷的大門沒有完全關(guān)閉，但是目前 EMA 建議聯(lián)合用藥應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格避免在糖尿病人群和中重度腎臟損傷人群中使用。
1. 內(nèi)皮素與腎臟
內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管加壓素內(nèi)皮素-1 有強(qiáng)效的血管收縮作用，有助于維持鈉平衡和控制血壓。在糖尿病患者中可觀察到腎臟內(nèi)皮素-1 基因表達(dá)增加，內(nèi)皮素-1 也參與腎臟細(xì)胞增殖、足細(xì)胞損傷和細(xì)胞基質(zhì)蓄積和纖維變性。
2. 內(nèi)皮素拮抗劑的作用？
實(shí)驗(yàn)研究顯示，抑制內(nèi)皮素受體的新型藥物顯示出一定的治療前景，可有效改善糖尿病腎病和蛋白尿。這些藥物中受體的選擇性是關(guān)鍵，選擇性差的藥物不良反應(yīng)多。
但是，臨床研究結(jié)果顯示，兩個內(nèi)皮素受體 a 拮抗劑阿伏生坦和阿曲生坦輔助 ACE 抑制劑治療晚期蛋白尿糖尿病腎病患者殘留蛋白尿的效果不佳。研究表明阿伏生坦增加心血管副作用，主要為液體過量和充血性心力衰竭。阿曲生坦還可引起外周水腫。
1. 腎臟鈉/葡萄糖重吸收，新的治療靶點(diǎn)？
近端小管重吸收增加，以及鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)使高血糖誘導(dǎo)的腎小管球間反饋失活在糖尿病腎病高濾過的發(fā)生中具有重要作用。選擇性抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）可減少腎小球高濾過。達(dá)格列凈在改善 eGFR 和蛋白尿方面顯示有益作用。但是，主要研究終點(diǎn)指標(biāo) HbA1c 沒有顯著改變。
2. 血壓、鈉和糖尿病腎病
鈉具有調(diào)節(jié)血壓的重要作用，適度減少鹽攝入能夠降低血壓。國際指南建議慢性腎疾病患者減少鹽攝入量。鹽通過對血壓和尿蛋白排泄介導(dǎo)腎臟損傷，或直接對腎臟產(chǎn)生作用。
在糖尿病患者中，高胰島素血癥能夠促進(jìn)遠(yuǎn)端小管對鈉的重吸收，增加鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，導(dǎo)致體內(nèi)可交換鈉升高。
臨床薈萃分析顯示，糖尿病患者適度降低鹽攝入量可降低血壓，減少蛋白尿，而不會影響胰島素抵抗。
膳食中限制鈉的攝入也是公認(rèn)的主要輔助療法，限制鈉攝入可增加腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的降蛋白尿作用。目前，對于糖尿病患者最佳的鹽攝入量仍有爭議。
1. 在糖尿病腎病的初級預(yù)防中，控制血糖的作用毋庸置疑。
2. 血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）不僅降血壓，還具有腎臟保護(hù)作用。
3. 聯(lián)合使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻斷劑時不良反應(yīng)增加，應(yīng)小心謹(jǐn)慎。
4. 生活方式干預(yù)，特別是限制膳食鈉攝入，是重要的輔助治療措施。
編輯：于昉
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