帕金森?。≒arkinson's disease，PD）又稱震顫麻痹。臨床以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)障礙為主要表現(xiàn)，是中老年人的多發(fā)病癥。盡管手術(shù)方法治療PD（包括腦組織毀損、腦內(nèi)組織及細(xì)胞移植以及腦起搏器的應(yīng)用等）已取得令人振奮的成功和進(jìn)展，但目前絕大多數(shù)PD患者仍是以藥物治療為主。筆者在本文中主要介紹PD現(xiàn)代的藥物治療。
1藥物治療的原則
1 PD的藥物治療原則
目前抗PD藥物都是對(duì)癥治療藥物，多數(shù)藥物可引起一定的不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)以消化道癥狀（如惡心、嘔吐等）為主。臨床應(yīng)用抗PD藥物時(shí)均應(yīng)采取“滴定”的方法，即從小劑量起始，緩慢加量，在無(wú)不良反應(yīng)或可耐受的劑量范圍內(nèi)達(dá)到最佳效果，并以該劑量維持治療，以較小劑量的藥物獲得最佳療效。所謂“最佳療效”是指依據(jù)患者的具體情況制定的預(yù)期治療目標(biāo)。一般認(rèn)為，治療目標(biāo)可分3種情況：對(duì)年輕、早期患者的治療目標(biāo)是保持或恢復(fù)工作能力，為第一目標(biāo)；對(duì)中、晚期患者的治療目標(biāo)是保持或恢復(fù)生活自理能力，為第二目標(biāo)；對(duì)晚期PD患者的治療目標(biāo)是減輕痛苦、延長(zhǎng)壽命，為第三目標(biāo)[1、2]。
2 抗PD藥物的分類[2-4]
2.1 抗膽堿能藥物 苯海索（artane，安坦）、丙環(huán)定（kemadrin,開(kāi)馬君）、苯扎托品（cogentin）、吡哌立登（akineton）等。
2.2 復(fù)方左旋多巴類藥物 左旋多巴/芐絲肼（madopar）、左旋多巴/卡比多巴（sinement CR）等。
2.3 外周脫羧酶抑制藥 卡比多巴、卞絲肼（benserazide,R04-4602）等。
2.4 多巴胺（DA）受體激動(dòng)藥 大多為麥角類衍生物，包括①溴隱亭（bromoccriptine）、②培高利特（Pergolide, 協(xié)良行）；③α－雙氫麥角隱亭A（Cripar，克瑞帕）、④麥角乙脲(Lisuride)；⑤卡麥角林（Cabergoline）等；非麥角類合成DA受體激動(dòng)藥，如吡貝地爾（Piribedil, Trastal CR）、普拉克索（Pramipexol）、羅匹尼洛（Ropinirole）等［5］亦屬于DA受體激動(dòng)藥〔5〕。
2.5 DA增強(qiáng)藥 金剛烷胺(Amantadine)，能阻止突觸前膜對(duì)DA的再攝取，增加突觸間隙DA。
2.6抑制多巴和（或）DA降解的藥物[2,3] 分兩大類：①單氨氧化酶抑制劑（MAOI）：包括司來(lái)吉蘭（Selegiline）；拉扎貝胺（Lazabemide，RO-196327），后者的選擇性較前者強(qiáng)100倍。②兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥，如 托卡朋（Tolcapone，達(dá)是美）、恩他卡朋（Entacapone）、尼太卡朋（Nitecapone）等［6,7］。
2.7神經(jīng)保護(hù)藥[5,8] ①M(fèi)AO-B抑制藥：司來(lái)吉蘭、拉扎貝胺；②興奮性氨基酸受體拮抗藥，如N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）拮抗藥能阻斷1甲基－4－苯基－1,2,3,6－四氫吡啶（MPTP）引起的興奮性毒性，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。如立馬醋胺（Remacemide），是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗藥；谷氨酸拮抗藥，如拉莫三嗪(Lamotrigine)、美金剛（Memantine）、布地平（Budipine，BY701）拮抗NMDA的作用微弱；③DA受體激動(dòng)藥，如卡麥角林、α－雙氫麥角隱亭A、普拉克索、羅匹尼洛；④神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）；膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）等尚在研究階段。
3抗PD臨床常用藥物
3.1抗膽堿能藥物[2,9] 這類藥物被用作抗PD藥物已有100多年歷史，目前仍在應(yīng)用。這類藥物通過(guò)抗膽堿能作用來(lái)糾正DA和乙酰膽堿的失衡而起到治療作用。對(duì)肌強(qiáng)直、少動(dòng)、震顫的改善率分別為38%、28%、20%。適于治療早期和中期PD患者。常用藥物有笨海索（2mg.次,2-3次.d）；丙環(huán)定（2.5mg.次，tid，可漸增加至20mg.d）；苯甲托品（2mg.次，tid）等，均具有抗膽堿、抗組織胺及肌肉松弛作用?？鼓憠A能藥物的不良反應(yīng)有口干、便秘、排尿困難、視物模糊等。前列腺肥大或青光眼者禁用。由于這類藥物可抑制中樞的乙酰膽堿，使記憶和認(rèn)知功能減退，老年人不宜使用這類藥物。
3.2復(fù)方左旋多巴制劑[2-4]：口服左旋多巴吸收進(jìn)入血液而后進(jìn)入腦內(nèi)，在脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，從而減輕或消除PD的癥狀，即“替代療法”。但是，99%的左旋多巴在腦外血中被多巴胺脫羧酶分解而不能進(jìn)入腦內(nèi)。后來(lái)研制出復(fù)方左旋多巴制劑（即左旋多巴＋多巴脫羧酶抑制藥），減少了左旋多巴在血中的分解，增加了入腦量，提高了療效并降低了不良反應(yīng)。左旋多巴/芐絲肼、左旋多巴/卡比多巴均為復(fù)方左旋多巴制劑。小劑量復(fù)方左旋多巴（＜400mg.d＝仍然是大多數(shù)患者初期治療的最佳選擇。
20世紀(jì)70年代中期，左旋多巴成為治療PD的金標(biāo)準(zhǔn)。但體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左旋多巴能產(chǎn)生自由基，對(duì)細(xì)胞有毒性作用。為此，一度產(chǎn)生臨床應(yīng)用左旋多巴治療PD是利還是弊的疑問(wèn)。長(zhǎng)期跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，在PD的發(fā)展過(guò)程中，左旋多巴的療效不可避免地會(huì)越來(lái)越差，出現(xiàn)癥狀控制不滿意和不良反應(yīng)。但大量證據(jù)表明，在生理?xiàng)l件下左旋多巴對(duì)DA能神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用而非毒性作用。
3.2.1左旋多巴/芐絲肼 [左旋多巴/芐絲肼標(biāo)準(zhǔn)片]含左旋多巴200mg和卞絲肼50mg，表面有十字刻痕；[左旋多巴/芐絲肼水溶片]含左旋多巴100mg和卞絲肼25mg，（4:1）；[左旋多巴/芐絲肼緩釋片] 國(guó)內(nèi)未上市。以前未服用過(guò)左旋多巴類藥物的患者，開(kāi)始服用左旋多巴/芐絲肼標(biāo)準(zhǔn)片時(shí)，由1/4片開(kāi)始，每日1~2次，隨后每3d加量1/4片。左旋多巴的日劑量控制在400 ~600mg，分4或5次服。固定每天4或5次服藥，血藥濃度相對(duì)平穩(wěn)，要比每次量較大、每日服2次或3次，（即“脈沖式給藥”）效果更好。以前曾服用單純左旋多巴者換用左旋多巴/芐絲肼標(biāo)準(zhǔn)片，也應(yīng)從小劑量開(kāi)始，每2~3d調(diào)整1次，1個(gè)月內(nèi)將劑量調(diào)整穩(wěn)定，每日分4~6次服。左旋多巴每日最大總用量一般不超過(guò)1600mg。[左旋多巴/芐絲肼水溶片]主要用于出現(xiàn)吞咽困難、清晨“僵硬”、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象時(shí)，可以使癥狀迅速緩解。
3.2.2左旋多巴/卡比多巴片 普通片(Sinemet)有4:1與10:1兩種劑型，即含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg與含左旋多巴250mg和卡比多巴25mg。國(guó)內(nèi)上市的左旋多巴/卡比多巴控釋片為4:1的控釋片(Sinemet CR)，表面有“－”字刻痕，分成2份仍有控釋作用?？蒯屩苿┦顾幬锍蔀閱螌臃肿宇w粒，逐層緩慢吸收，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其生物利用度相當(dāng)于非控釋片的70%，使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)加量。由于控釋作用使血濃度峰值后移，減少用藥次數(shù)，血藥濃度相對(duì)平穩(wěn)，可減少胃腸道反應(yīng)和劑末現(xiàn)象、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象，更適合改善夜間的癥狀。
3.2.3脂質(zhì)體左旋多巴：將高濃度左旋多巴裝入單層脂質(zhì)體中，以達(dá)到緩釋、維持血藥濃度平穩(wěn)的目的。口服藥物困難者，可用左旋多巴乙酯進(jìn)行皮下或肌內(nèi)注射[1,2]。
左旋多巴的主要不良反應(yīng)[2-4]：治療初期80%患者有胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、食欲減退），還可見(jiàn)乏力、頭昏不適等，數(shù)日后逐漸消失。應(yīng)用3個(gè)月后可出現(xiàn)不安、失眠、幻覺(jué)與精神癥狀，可有直立性低血壓、心律失常及異動(dòng)癥等。長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥和精神癥狀等?！伴_(kāi)”期為癥狀完全消失或緩解，而“關(guān)”期即癥狀全部出現(xiàn)或加重?；颊卟∏槌潭炔煌霈F(xiàn)“關(guān)”期的時(shí)間各異。5％~10%的患者對(duì)左旋多巴類藥物不能耐受。
3.3 DA受體激動(dòng)藥[5,9,10] 已知DA受體有5種亞型，紋狀體以D1和D2受體為主，而D3、D4和D5受體主要存在于邊緣系統(tǒng)和其它DA能通道。雖然D1和D2受體在紋狀體中的調(diào)節(jié)功能還不完全清楚，但D2受體與PD的癥狀關(guān)系較為密切。PD患者腦內(nèi)紋狀體D1受體減少（下調(diào)），而D2受體增加（上調(diào)）。激活D1受體有利于D2受體活動(dòng)的啟動(dòng)，使D2間接介導(dǎo)的活性增加。有研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)激動(dòng)多個(gè)受體的激動(dòng)藥比激動(dòng)單一受體的藥物作用效果更好。
應(yīng)用DA受體激動(dòng)藥的優(yōu)點(diǎn)：可以直接激動(dòng)DA受體；不依賴內(nèi)源性DA及其合成酶，使用左旋多巴前單獨(dú)應(yīng)用有效；在紋狀體內(nèi)其半衰期比左旋多巴長(zhǎng)，有利于克服癥狀波動(dòng)；不產(chǎn)生自由基團(tuán)或潛在的毒性代謝產(chǎn)物；在腸道和血－腦屏障水平不存在轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)；選擇性激活受體，延長(zhǎng)左旋多巴效果、推遲不良反應(yīng)的時(shí)間；可以非胃腸道給藥。應(yīng)用DA受體激動(dòng)藥不利的方面：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用控制癥狀不如左旋多巴；受體下調(diào)可能更明顯；費(fèi)用較高；有40%～60%的患者應(yīng)用DA受體激動(dòng)藥后可出現(xiàn)不良反應(yīng)，如精神癥狀、直立性低血壓、消化道潰瘍、紅斑性肢痛、肺及腹膜后纖維化等。應(yīng)用時(shí)應(yīng)由小劑量開(kāi)始，緩慢加量，維持劑量不宜過(guò)大。1997年第十二屆國(guó)際帕金森病會(huì)議上提出,對(duì)早期和年輕的PD患者應(yīng)首選DA受體激動(dòng)藥,也可與左旋多巴合用,以減少后者劑量和不良反應(yīng)。Montastruc 等主張治療PD應(yīng)該早用DA受體激動(dòng)藥，早期使用DA受體激動(dòng)藥能有效地控制PD臨床癥狀3 a多，并可因此推遲使用左旋多巴遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。盡管一些專家主張?jiān)缙趹?yīng)用DA受體激動(dòng)藥治療PD；但另一些專家認(rèn)為應(yīng)在左旋多巴劑量達(dá)到300mg～600mg.d時(shí)再使用DA受體激動(dòng)藥，或出現(xiàn)與左旋多巴相關(guān)的癥狀波動(dòng)時(shí)應(yīng)用。常用的DA受體激動(dòng)藥如下：
3.3.1 麥角類衍生物[11,12] ①溴隱亭(Bromocriptine)：臨床應(yīng)用較早，有拮抗D1受體、激動(dòng)D2受體的作用,每片2.5mg，日維持量10mg～15mg，分3次服。因不良反應(yīng)較多，目前很少用于治療PD；②培高利特：對(duì)D1、D2受體均有激動(dòng)作用。經(jīng)臨床對(duì)照研究證實(shí)，該藥療效優(yōu)于溴隱亭，耐受性較好，不良反應(yīng)輕微。對(duì)左旋多巴療效不佳的晚期PD患者，用培高利特組（n=56）73％癥狀改善，麥角乙脲組（n=63）59%癥狀改善，平均劑量分別為2.5與2.6mg.d-1，提示培高利特療效優(yōu)于麥角乙脲。培高利特片劑有0.05、0.25和1.00mg3種規(guī)格。日維持劑量0.50～0.75mg，每天最大用藥劑量3.00mg，分2或3次口服。常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)是便秘。③α-雙氫麥角隱亭A：作用于D2、D3受體。每片5或20mg，日維持劑量30～60mg，分3次服。與溴隱亭、麥角乙脲相比，能取得同樣療效而患者耐受性較好，不良反應(yīng)較少。④麥角乙脲：是半合成的麥角堿制劑，20世紀(jì)80年代后期在歐洲開(kāi)始使用，為D2受體激動(dòng)藥，對(duì)D1受體有輕度激動(dòng)作用，其半衰期短，作用時(shí)間僅l~3h。每片含0.2mg麥角乙脲，0.4~1.0mg.次-1，tid，平均劑量為1.7mg.d-1 (0.2~3mg.d-1)；不良反應(yīng)有精神癥狀、惡心、嘔吐、短暫性高血壓、直立性低血壓、短暫性sGPT增高及血小板減少，以上不良反應(yīng)為短期觀察結(jié)果。⑤卡麥角林：是新近合成的長(zhǎng)效麥角堿類選擇性D2受體激動(dòng)藥。有更長(zhǎng)的消除半衰期 (＞ 60 h甚至更長(zhǎng))，每日只需服藥1次，平均劑量2.8mg.d-1 (2.0~6.0mg.d-1)。已在臨床試用，與左旋多巴制劑合用時(shí)可減少左旋多巴的用量、減輕運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)和“關(guān)”期的肌張力失常。Rinne隨機(jī)對(duì)PD患者用卡麥角林(0.25～4mg.d-1)或復(fù)方左旋多巴(100～600mg.d-1)并達(dá)到最佳或最大耐受量。以運(yùn)動(dòng)殘疾比基礎(chǔ)分減少＞30% (UPDRS FIII)作為臨床改善的指征。研究結(jié)果表明，患者用卡麥角林治療達(dá)1a比單用左旋多巴從比例上效果稍差。＞60%的PD早期患者單用卡麥角林達(dá)到1a。需用復(fù)方左旋多巴的患者，聯(lián)合應(yīng)用卡麥角林取得類似于單獨(dú)應(yīng)用左旋多巴的效果，但左旋多巴用量減少，用卡麥角林組與左旋多巴組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為76%、66%；兩種藥物副反應(yīng)的嚴(yán)重程度相近[2,5]。
3.3.2 非麥角類合成DA受體激動(dòng)劑[5,9,10]：①吡貝地爾：作用于D2、D3受體，緩釋片每片50mg，日維持劑量50～150mg，分3次服。②普拉克索片：為新近合成的非麥角類DA受體（D2、D3）激動(dòng)藥，1997年通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA驗(yàn)證，可單獨(dú)使用或與左旋多巴合用，可減少左旋多巴的使用劑量和不良反應(yīng)，還可以減輕患者的抑郁癥狀，可能還對(duì)神經(jīng)元有抗氧化保護(hù)作用?？诜笪昭杆伲浣^對(duì)生物利用度>90％，tmax為2h，半衰期8～12h，約90％以原形經(jīng)腎臟排出，男性清除率高于女性30％，且隨年齡增高而半衰期延長(zhǎng)（約延長(zhǎng)40％）、清除率下降（約下降30％）。因該藥以原形由尿中排出，故不良反應(yīng)與腎功能有關(guān)，腎功能不良者慎用。日維持量1.5～4.5mg，每天最大用藥量6mg。主要不良反應(yīng)為幻覺(jué)、嗜睡、運(yùn)動(dòng)障礙、口干等。規(guī)格不同的片劑，分別含0.125，0.25，1.0，1.5mg有效成分。③羅匹尼洛：為新近合成的非麥角堿類選擇性D2受體激動(dòng)藥，早期單獨(dú)應(yīng)用可明顯減輕癥狀，并可推遲使用左旋多巴的時(shí)間；與左旋多巴制劑合用可減少左旋多巴用量，尚可減輕或推遲由左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙。常用有效量為4~10mg.d-1。不良反應(yīng)很少，故耐受性良好。Schrag等報(bào)道了羅匹尼洛治療PD的安全性，經(jīng)過(guò)對(duì)1364例PD患者使用羅匹尼洛進(jìn)行治療（早期治療，平均劑量8.7mg.d-1；輔助治療8.2mg.d-1）。發(fā)現(xiàn)與安慰藥組比較，羅匹尼洛組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嗜睡、下肢浮腫、腹痛、嘔吐、消化不良和幻覺(jué)；在輔助治療時(shí)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、幻覺(jué)和精神障礙。與安慰藥組比較，羅匹尼洛組大多數(shù)患者不良反應(yīng)輕微，而且停藥發(fā)生率類似，除幻覺(jué)外，羅匹尼洛組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而降低，即使是增加劑量，也不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率。目前尚未觀察到這類藥物有與麥角類DA受體激動(dòng)藥特別相關(guān)的長(zhǎng)期不良反應(yīng)。僅1.2%的患者用羅匹尼洛后發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙，而早期接受左旋多巴治療平均超過(guò)17個(gè)月者11.2%發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。臨床上心血管指標(biāo)或?qū)嶒?yàn)室資料均無(wú)重要變化。Cristina 等〔13〕報(bào)道應(yīng)用羅匹尼洛輔助左旋多巴治療伴有運(yùn)動(dòng)改變的晚期PD患者，可減少左旋多巴用量，并可以提高療效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
3.4 DA能增強(qiáng)藥
金剛烷胺[2,3]：主要作用機(jī)制是促進(jìn)DA在突觸前膜的合成和釋放，減少對(duì)DA的再攝取，可增加突出間隙的DA濃度，從而增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體區(qū)的DA能作用。還可能有輕度抗膽堿能和拮抗NMDA受體的作用，與笨海索有協(xié)同作用，約2/3病例初期應(yīng)用后可改善震顫和運(yùn)動(dòng)減少。雙盲交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥能使運(yùn)動(dòng)障礙減少50%～60%，但對(duì)晚期患者無(wú)效?？诜?8h生效，半衰期10～28.5h，可減輕癥狀43%。約86%以原形從尿中排出。不良反應(yīng)有踝部水腫、網(wǎng)狀青斑、精神癥狀（幻視、幻聽(tīng)常見(jiàn)）。大劑量使用可加重充血性心力衰竭，腎功能不良者慎用。常用劑量0.1g，bid，日劑量不宜超過(guò)0.2g。
3.5左旋多巴和DA降解酶抑制藥
3.5.1 MAO-B抑制藥[3,4,8,14] 這類藥物能抑制DA降解代謝和（或）突觸前再攝取，增加DA作用。MAO催化DA降解為高香草酸，其抑制藥能抑制DA降解，并影響DA釋放或分解代謝及DA或其前體的再攝取。司來(lái)吉蘭：是一種選擇性MAO-B抑制劑。對(duì)PD的主要癥狀均有改善作用，且患者耐受性較好，適用于PD的各個(gè)階段。血漿清除半衰期約40h，24h尿中排出52%，72h內(nèi)人體總排出率為84%，經(jīng)肝臟氧化代謝后，生成L-甲基苯丙胺、L-苯丙胺、去甲基司來(lái)吉蘭。初期用來(lái)抗抑郁，1975年Birkmayer首先用于治療PD，發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)左旋多巴的療效并降低其用量。對(duì)肌強(qiáng)直、震顫、少動(dòng)等癥狀均有改善，其改善強(qiáng)度無(wú)明顯選擇性。每片5mg，每次1片，早、午各1次。不良反應(yīng)偶有幻覺(jué)、失眠、多動(dòng)等，停藥1周后消失。
3.5.2COMT抑制藥[6,7,9] 是阻滯多巴和DA降解的另一類藥物。①托卡朋：在腦內(nèi)、外均起作用的，半衰期為2小時(shí)。該藥能阻止多巴胺轉(zhuǎn)變成3-O-甲基多巴（3-OMD），由于3-OMD能與左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)入腦，降低3-OMD可增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)而增強(qiáng)其療效，且對(duì)左旋多巴治療PD出現(xiàn)的劑末現(xiàn)象、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象有效。②不能通過(guò)血腦屏障，僅在腦外血中起作用的一類藥物。，如恩他卡朋、尼泰卡朋等。PET研究顯示這類藥物能抑制血漿氟多巴的降解代謝，增加紋狀體對(duì)氟多巴的攝取，故能增加左旋多巴入腦，提高左旋多巴的療效。臨床發(fā)現(xiàn)使用這類藥物可克服左旋多巴的療效減退、癥狀波動(dòng)。恩托卡朋在國(guó)內(nèi)已經(jīng)做過(guò)三期臨床驗(yàn)證，療效較好，有待上市。
3.6神經(jīng)元保護(hù)藥物[8,9,15-18]
PD的藥物治療在過(guò)去的30余年中已有了很大的進(jìn)步，而且一些有前途的新型治療方法不斷出現(xiàn)。盡管左旋多巴能顯著改善癥狀，但其死亡率相對(duì)無(wú)明顯改變，且認(rèn)為左旋多巴治療出現(xiàn)藥物效率減退，加速疾病的退行性進(jìn)展。盡管病因?qū)W與基因、環(huán)境因素有關(guān)，但最近相關(guān)研究表明，異常蛋白、氧自由基、谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性、調(diào)亡機(jī)制、線粒體能量損害和一氧化氮（NO）產(chǎn)生過(guò)多等均與發(fā)病有關(guān)，這為設(shè)計(jì)減緩疾病進(jìn)展的新型治療方案提供了理論基礎(chǔ)。為了獲得較好的療效，延緩疾病的進(jìn)展和保護(hù)神經(jīng)，治療必須在疾病的早期進(jìn)行，為此早期診斷十分重要，基層保健醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)疾病在神經(jīng)保護(hù)治療方案中顯得越來(lái)越重要。經(jīng)典藥物如金剛烷胺、思來(lái)吉蘭、DA受體激動(dòng)藥顯示有輕微的神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）能保護(hù)中腦DA神經(jīng)元免受6-羥多巴（6-OHDA）的損害。但這些“因子”能否通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦的DA神經(jīng)元，尚在研究中。美國(guó)1989年確定的DATATOP方案（deprenyl and tocopheral antioxidative therapy of Parkinsonism trial），其神經(jīng)元保護(hù)作用并未確定。大量有潛力的治療方法，包括能挽救DA神經(jīng)元的神經(jīng)保護(hù)藥（或因子）谷氨酸受體拮抗劑、維生素E等的開(kāi)發(fā)方案也在研究中。腺苷A2A受體抑制藥在實(shí)驗(yàn)性PD模型中顯示有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。R-[(N-propargyl-(3R) aminoindan-5-yl) ethyl methyl carbamate] (TV3326)是一種新型的膽堿脂酶和腦選擇性MAO A/B抑制藥，是用來(lái)治療與錐體外系疾病相關(guān)的癡呆和抑郁癥的藥物。在小鼠長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中，該藥能減低MPTP誘導(dǎo)的紋狀體DA耗竭，防止紋狀體酪氨酸羥化酶活性降低。TV3326主要抑制紋狀體、海馬中的MAO-B，對(duì)MAO-B的抑制程度與MPTP誘導(dǎo)的DA耗竭的預(yù)防作用相關(guān)。與其它MAO-A和MAO-B抑制藥不同， TV3326對(duì)紋狀體、海馬MAO-A和MAO-B活性抑制的恢復(fù)為非首序動(dòng)力性（first-order kinetics）。與引起對(duì)酶抑制作用的TV3326代謝物產(chǎn)生的數(shù)量有關(guān)。TV3326對(duì)MAO-A和MAO-B的抑制作用，也使紋狀體與海馬中DA、去甲腎上腺素和血清素顯著增高[18]。迄今，神經(jīng)保護(hù)療法的確切效果迄今尚無(wú)定論。
4. 長(zhǎng)期綜合征的處理[3,9,19]
長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴治療出現(xiàn)的臨床綜合征簡(jiǎn)稱“長(zhǎng)期綜合征”。常表現(xiàn)為劑末現(xiàn)象、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象與異動(dòng)癥。劑末現(xiàn)象和療效減退及服藥時(shí)間有關(guān)，可以預(yù)防，在日劑量不變的情況下，采用少量多次或控釋片給藥可以克服。“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象是在應(yīng)用左旋多巴過(guò)程中，突然發(fā)生癥狀惡化，稱為“關(guān)”現(xiàn)象；過(guò)一定時(shí)間后又好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)多動(dòng)現(xiàn)象，稱為“開(kāi)”現(xiàn)象。還應(yīng)注意到與左旋多巴血漿峰濃度相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙或不自主運(yùn)動(dòng)即峰劑量異動(dòng)癥，表現(xiàn)為改善－運(yùn)動(dòng)障礙－改善（IDI）的特征性反應(yīng)模式。約15%長(zhǎng)期使用左旋多巴的患者，在左旋多巴吸收后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)異動(dòng)癥，接著癥狀改善約2～4h，繼而再出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，以肌張力失常多見(jiàn)。這種運(yùn)動(dòng)障礙－改善－運(yùn)動(dòng)障礙的雙相運(yùn)動(dòng)障礙模式又稱DID反應(yīng)?！伴_(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象在患者用左旋多巴治療9個(gè)月后出現(xiàn)率約為10%，2.5a后明顯增加。“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象經(jīng)將左旋多巴改為小劑量、多次給藥或應(yīng)用控釋片或DA受體激動(dòng)藥后有望改善，對(duì)較嚴(yán)重者，可將復(fù)方左旋多巴溶于水或飲料中飲用，將全日量分服，白天每30～60min服藥1次。羅匹尼洛在“開(kāi)”期和“關(guān)”期能顯著改善運(yùn)動(dòng)障礙。較大劑量的DA受體激動(dòng)藥，對(duì)有明顯長(zhǎng)期綜合征的患者一般是安全的，可推遲使用去水嗎啡持續(xù)滴注的時(shí)間。目前尚缺乏足夠的證據(jù)證實(shí)金剛脘胺能改善左旋多巴導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。隨著病變的進(jìn)展和左旋多巴使用時(shí)間的延長(zhǎng)，可出現(xiàn)更為復(fù)雜和更難以預(yù)料的癥狀波動(dòng)。例如，患者常常在相對(duì)正常的功能狀態(tài)突然發(fā)生＜15min的凍結(jié)狀態(tài)現(xiàn)象，或在左旋多巴峰效應(yīng)間和劑末發(fā)生嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙（雙峰性運(yùn)動(dòng)障礙），這種癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)制還不清楚。但是，越來(lái)越多的證據(jù)表明是因?yàn)橥挥|前DA儲(chǔ)備能力的喪失和突觸后受體減少兩因素共同作用的結(jié)果?！爱悇?dòng)癥”表現(xiàn)為面頰、唇舌、下頜、頸肩、軀干及四肢的不自主運(yùn)動(dòng)，可能與紋狀體內(nèi)受體的超敏感有關(guān)。
5抗PD精神癥狀的藥物[20]
PD精神異常與疾病本身的進(jìn)展和抗帕金森病藥物有關(guān)，包括抑郁、焦慮不安、幻覺(jué)或妄想等?！斑x擇好的”抗精神癥狀藥物，即既能改善精神癥狀而又不加重PD癥狀的藥物。因酚噻嗪類和丁酰苯類藥物可以引起錐體外系不良反應(yīng)，加重PD癥狀，故都不用于抗PD精神癥狀。
5.1氯氮平（clozapine） 一般地西泮制劑都是與DA能D2受體結(jié)合，而氯氮平更易于與D1、D4受體結(jié)合，是目前治療PD患者精神癥狀的首選藥物，無(wú)錐體外系不良反應(yīng)。該藥能改善PD患者的不隨意運(yùn)動(dòng)和開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象，對(duì)改善靜止性震顫也有較好療效。由小劑量漸增量，100mg～300mg.d-1，口服tid，日維持量100mg。如果夜間精神癥狀明顯，可每晚口服25～50mg。不良反應(yīng)為嗜睡、流涎、便秘、偶有發(fā)熱、粒細(xì)胞減少，大劑量使用（每日>500mg）可引起直立性低血壓、精神混亂、癲癇發(fā)作。
5.2奧氮平（再普樂(lè)，Olanzapine） 與5-HT、DA1-5受體、毒覃堿M1-5、腎上腺α1及組胺H1受體等均有親和力。對(duì)5-HT1、DA1-5受體和膽堿能受體有拮抗作用，但對(duì)5-HT2受體親和力大于DA2受體親和力。口服吸收良好，5～7h達(dá)峰濃度，t1/2為33h，日劑量5～20mg，維持劑量為10mg.d-1。不良反應(yīng)較氯氮平少。
5.3其它：小劑量應(yīng)用瑞莫必利（remoxipride）或利司培酮（rispreridone）可改善PD患者的精神癥狀，極少有錐體外系不良反應(yīng)。
6. PD惡性綜合征的預(yù)防和治療[21,22]
了解PD惡性綜合征的重要性對(duì)早期診斷和治療非常重要。突然撤掉左旋多巴是最常見(jiàn)的致PD惡性綜合征的原因，因此左旋多巴的“假日療法”，已被臨床實(shí)踐否定。此外，要注意排除其它應(yīng)激事件，如并發(fā)感染、脫水、氣候炎熱、其它抗PD藥物的中斷和“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象等。處理時(shí)需單純輸液、降溫、應(yīng)用抗PD藥物（如左旋多巴和DA受體激動(dòng)藥），如有感染、橫紋肌溶解、彌散性血管內(nèi)凝血和急性腎衰等可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)積極處理。
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