摘要：我國高血壓患者已高達(dá)1.6億。高血壓的嚴(yán)重后果是心腦血管血栓性事件（心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）發(fā)生率的顯著增高。大量的證據(jù)顯示，每天100mg阿司匹林可以有效預(yù)防血栓性事件，使心肌梗死的發(fā)生率下降1/3，腦梗死發(fā)生率下降1/4，心血管死亡下降1/6，國內(nèi)外指南均明確規(guī)定有適應(yīng)證的高血壓患者需終身服用阿司匹林。本文就長期應(yīng)用阿司匹林應(yīng)注意的問題做一綜述。 Attention on the problem of long time using asipirin in patients with hypertension Ding Rongjing, Hu Dayi.Cardiology department of Dalian university zhongsan hospital, Heart center of Peiking university People’s hospital.Beijing 100044,China
Abstract: There are 1.6 billions patients with hypertension in our country. The worst damage of hypertension were higher incidence of cero-cardiovascular thrombolic disease( angina, myocardial infarction, stroke). Lots of evidences show that daily regiman of 100mg asipirin can efficiently prevent thrombolysis, reduced the incidence of myocardial infarction 1/3, stroke 1/4, and cardiovascular mortality 1/6. National and international guidelines all recommended that patients with hypertension and indication to asipirin should take asipirin life long. This article summarize the problem of long time using asipirin in patients with hypertension.
Key words: hypertension, asipirin, problem
隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣的改變，以及人口老齡化，高血壓已成為人類發(fā)病率最高的疾病之一。統(tǒng)計資料顯示，僅我國高血壓患者已高達(dá)1.6億。高血壓的嚴(yán)重后果是心腦血管血栓性事件（心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）發(fā)生率的顯著增高，我國一組“十五”公關(guān)資料顯示，收縮壓在140-159mmHg、160-179mmHg和≥180mmHg的高血壓患者，冠心病事件發(fā)生率分別為血壓正常者的4倍、10倍和25倍，因此預(yù)防血栓性疾病是高血壓治療的重要目標(biāo)之一。大量的證據(jù)顯示，每天100mg阿司匹林可以有效預(yù)防血栓性事件，使心肌梗死的發(fā)生率下降1/3，腦梗死發(fā)生率下降1/4，心血管死亡下降1/6，因此阿司匹林是高血壓患者的基本治療藥物之一。
一、高血壓患者應(yīng)用阿司匹林獲益的臨床試驗證據(jù)
目前有2項1級預(yù)防研究顯示阿司匹林使高血壓人群獲益：1998年的高血壓最佳治療研究（HOT研究）觀察阿司匹林在18790例高血壓人群的療效，結(jié)果顯示對血壓控制良好（目標(biāo)舒張壓小于90mmHg）的高血壓患者，阿司匹林可使心血管事件降低15%，心肌梗死發(fā)生率降低36%，同時阿司匹林未導(dǎo)致致命性出血或顱內(nèi)出血增加，其主要副作用表現(xiàn)為輕度消化道出血。2005年女性健康研究共納入近4萬名美國女性醫(yī)務(wù)工作者，隨機分為阿司匹林組和對照組觀察十年，結(jié)果顯示：阿司匹林使首次腦梗死發(fā)生率降低24%，其中高血壓人群獲益更加顯著，腦梗死發(fā)生率下降達(dá)27%。
二、阿斯匹林治療的適宜人群
2006年AHA/ASA動脈粥樣硬化事件一級預(yù)防指南建議：阿司匹林應(yīng)長期用于10年心血管事件風(fēng)險≥6%-10%的人群，以防止首次心腦血管事件的發(fā)生（I級推薦，A級證據(jù)）。根據(jù)試驗薈萃和指南，結(jié)合心血管疾病風(fēng)險評估量表，如果沒有禁忌癥，下列三類高血壓患者應(yīng)該考慮使用阿司匹林：1、50歲以上單純高血壓人群，血壓控制良好，無禁忌；2、50歲以下合并任一危險因素的高血壓人群，血壓控制良好，無禁忌癥；3、有血栓性疾?。ü谛牟?、腦梗死、外周動脈疾?。┑?/font>高血壓患者，無禁忌癥，血壓控制良好。危險因素包括：吸煙、糖尿病、高血脂、腹型肥胖、冠心病家族史等。因為阿司匹林的作用是血小板血栓素A2生成，血小板的平均壽命為10天，因此停用阿司匹林一段時間后對血小板的抑制作用就會消失，而高血壓患者預(yù)防心腦血管事件是一個終身過程，因此只要沒有禁忌癥，阿司匹林應(yīng)該終身服用。美國心臟協(xié)會高血壓指南推薦阿司匹林無限期(indefinite)使用；歐洲高血壓指南推薦阿司匹林終身（life long）使用。
三、長期應(yīng)用阿司匹林治療應(yīng)注意的問題
阿司匹林長期服用會出現(xiàn)各種問題，臨床醫(yī)生或者對這些副作用過分擔(dān)心，或者不了解而盲目加量，造成阿司匹林應(yīng)用不足及風(fēng)險增加，所以，將長期應(yīng)用阿司匹林可能出現(xiàn)的問題綜述如下。
1、 出血風(fēng)險：一般治療劑量的阿司匹林可抑制血小板聚集而延長出血時間，長期大劑量應(yīng)用（5g/日），可以抑制凝血酶原形成而致出血。應(yīng)用阿司匹林出血主要表現(xiàn)在胃腸道非致命性出血，與安慰劑相比其發(fā)生率絕對值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林出現(xiàn)1例消化道出血），顱內(nèi)出血發(fā)生率增加的絕對值更低，僅為0.03%/年，因此迄今為止單一的試驗均未能證實小劑量阿司匹林可以導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加，如2萬人參加的HOT研究以及4萬人觀察10年的女性健康研究均未發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可以導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加，只有更大規(guī)模的薈萃分析可以證實其中的差別。
為了降低出血風(fēng)險，高血壓患者服用阿司匹林前的血壓控制非常重要。Meade等觀察了5499例患者，阿司匹林獲益主要來自血壓控制良好者（收縮壓<145mmHg），血壓>145mmHg者獲益與風(fēng)險基本抵消。HOT研究顯示阿司匹林使高血壓患者獲益，其受試者絕大部分血壓控制良好（舒張壓<90mmHg）。因此2005年阿司匹林應(yīng)用中國專家共識規(guī)定高血壓患者，血壓控制穩(wěn)定（<150/90mmHg）后使用阿司匹林。為了減少出血風(fēng)險，高血壓患者如果合并有胃潰瘍、嚴(yán)重肝病、出血性疾病時需慎用阿司匹林，另外由于布洛芬等藥物能減弱阿司匹林的作用，盡量避免二者合用，或者在服用布洛芬前服用阿司匹林。
2、高血壓人群應(yīng)用阿司匹林的合理劑量：抗栓協(xié)作組（ATC）薈萃分析證實每天100毫克（75-150mg）阿司匹林是長期使用的最佳劑量。每天低于75mg是否有效不能確定，而劑量高于325mg/天副作用增加，療效反而降低。因此目前醫(yī)學(xué)界達(dá)成一致，“小劑量“阿司匹林指每天75-325毫克，而長期使用的最佳劑量為每天75-150毫克。
3、阿司匹林服用頻率：阿司匹林的作用是通過抑制血小板環(huán)氧化酶，抑制血栓素A2的生成，這種抑制作用可以維持血小板終身（約10天左右）。人體內(nèi)80%以上血小板功能受到抑制就可以發(fā)揮預(yù)防心腦血管疾病的作用。人體每天有大約1/10血小板是新生成具有功能的，因此每天一次服藥只需要把新生成的有功能的血小板抑制住，就能維持90%以上的血小板不發(fā)揮作用，因此，阿司匹林只需要一天服用一次就夠了。
4、 阿司匹林服用時間：心腦血管事件高發(fā)時段為6-12點，腸溶阿司匹林服用后需3-4小時才能達(dá)到血藥高峰，如果每天上午服用阿司匹林，則不能起到最佳的保護作用。而18-24點是人體新血小板生成的主要時間段，因此部分學(xué)者提出睡前服用阿司匹林最佳。Hermida等研究顯示對于輕度高血壓患者，睡前服用阿司匹林具有輕度降壓作用，而上午服用則無此作用，說明阿司匹林服用具有生物時效性【1，2】，其降壓機理考慮為阿司匹林是有力的抗氧化物，可減少血管產(chǎn)生氧化物，增加NO釋放，阻止血管緊張素II引起的血管收縮作用?？紤]到阿司匹林不可逆抑制血小板環(huán)氧化酶，因此最重要的是每天堅持服用1次阿司匹林。
5、 如何選擇阿司匹林：非腸溶片（如普通阿司匹林或者泡騰片）在胃內(nèi)即溶解，對胃粘膜有刺激作用，只適用于急性期首劑服用，或者作為解熱鎮(zhèn)痛藥物短期使用。腸溶劑型由于不在胃內(nèi)酸性環(huán)境溶解，因此可以降低約60%的胃腸道副作用，是長期服用的最佳選擇。此外腸溶片的質(zhì)量也很重要，質(zhì)優(yōu)的在胃內(nèi)完全不溶解，質(zhì)差的即使符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在胃內(nèi)仍然會有少量溶解（我國藥典規(guī)定在模擬胃酸環(huán)境下2小時溶出率小于10%即符合長榮標(biāo)準(zhǔn)，因此部分腸溶阿司匹林在胃內(nèi)的溶解度仍然可能高達(dá)近10%，大大增加了消化道副作用），這也是臨床醫(yī)生考慮的問題。
6、停用阿司匹林問題：近來發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林的患者，如因某種原因（如手術(shù)、拔牙、出現(xiàn)出血或過敏、不遵醫(yī)囑等）突然停藥，會在短時間內(nèi)誘發(fā)新的心血管事件。法國一組病例研究發(fā)現(xiàn)，停用阿司匹林一個月后，有4.1%的人發(fā)生了不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死或支架血栓；停用阿司匹林到心血管事件發(fā)生時間平均為10天。另一組病例也證明，突然停用阿司匹林是患者30天內(nèi)死亡的獨立危險因素。因此長期服用阿司匹林者停用阿司匹林應(yīng)十分慎重。
7、 關(guān)于阿司匹林抵抗的問題：阿司匹林“抵抗”還沒有統(tǒng)一的定義,通常定義為規(guī)律服用有效劑量阿司匹林的情況下,患者仍然發(fā)生血栓栓塞事件或不能產(chǎn)生預(yù)期抑制血小板聚集的作用。不同實驗室的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,富血小板血漿濁度法血小板聚集測定是目前最常用的方法,通常的標(biāo)準(zhǔn)為: 015 mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集≥20%; 5 μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集≥70%。不同研究報道的發(fā)生率從5% ～75%不等。
多重因素影響患者對阿司匹林治療的反應(yīng),包括臨床、細(xì)胞和基因等方面。常見的臨床因素主要是患者依從性不良或醫(yī)生處方不正確,這可能是最重要的因素。此外,患者雖然服藥但并沒有吸收或與其他藥物有相互作用。例如布洛芬阻礙了阿司匹林的COX21結(jié)合部位而影響抗血小板作用。很多病理狀態(tài)會導(dǎo)致血小板過度激活,如急性冠狀動脈綜合征和慢性心力衰竭。高血糖通過增加氧自由基降低抗血小板療效,運動和兒茶酚胺風(fēng)暴也影響血小板對阿司匹林的反應(yīng)。
由于機制多樣復(fù)雜,如何處理抗血小板藥物“抵抗”并不明確。首先,應(yīng)該糾正臨床因素,如患者用藥的依從性,即患者是否真正服用了有效劑量的阿司匹林;最大程度減少藥物之間的相互作用,良好控制血糖和血脂。沒有充分的證據(jù)證實增加抗血小板藥物劑量的益處,而且隨劑量增加出血并發(fā)癥會明顯增加,可以考慮聯(lián)合不同機制的抗血小板藥物。需要強調(diào)的是：根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),應(yīng)用阿司匹林預(yù)防動脈血栓栓塞的患者無需通過實驗室檢測有無“抵抗”來決定治療策略,而是應(yīng)該根據(jù)臨床研究的證據(jù)選擇適應(yīng)證。
8、 阿司匹林與ACEI聯(lián)用的療效：有研究認(rèn)為，阿司匹林與ACEI聯(lián)用可以降低后者治療心力衰竭的來哦??；另有研究顯示，缺血性心臟病患者服用ACEI可減弱阿司匹林的療效【3】。ACEI具有促進前列前素及緩激肽合成的作用，抑制血管緊張素I向血管緊張素II轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到降壓、抑制心肌重構(gòu)、抗心力衰竭的目的。而阿司匹林在拮抗血小板聚集的同時，可抑制前列腺素及緩激肽合成，減弱ACEI降壓、抗心衰的作用【4】。
9、心內(nèi)科醫(yī)生處方阿司匹林中出現(xiàn)的問題：我國楊靖等【5】分析阿司匹林在心內(nèi)科門診使用情況，發(fā)現(xiàn)主要問題是阿司匹林使用劑量過低。分析主要原因為非心內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)錯誤；目前阿司匹林種類繁多，門診醫(yī)生沒有詳細(xì)說明服用劑量，隨訪中忽略學(xué)問使用情況；患者擔(dān)心不良反應(yīng)而減量。因此應(yīng)繼續(xù)加強阿司匹林在心內(nèi)科的規(guī)范化應(yīng)用。
10、如何預(yù)防胃腸道副作用：阿司匹林最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為胃腸功能紊亂，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。大劑量服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血，甚至危機生命。因此建議患者采用腸溶阿司匹林片劑，可明顯減少對胃腸道粘膜的刺激，經(jīng)過緩釋的阿司匹林比不緩釋的阿司匹林偏激造成的胃粘膜損傷更輕。長期服用阿司匹林者，須定期復(fù)查血小板，有消化道癥狀時應(yīng)及時對癥治療，并密切觀察避免消化道出血。
小劑量阿司匹林是高血壓患者的基本治療藥物之一，應(yīng)堅持長期服用。但在服用過程中不可避免的會出現(xiàn)一些與阿司匹林應(yīng)用相關(guān)的臨床問題。臨床醫(yī)生應(yīng)充分掌握阿司匹林應(yīng)用的適應(yīng)證，充分了解阿司匹林應(yīng)用中可能出現(xiàn)的問題及處理方法。只有這樣，才能使阿司匹林合理、規(guī)范使用，充分發(fā)揮其心血管保護作用。
參考文獻：
[ 1 ] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Differing administrationtime2dependent effects of asp irin on blood p ressure in dipper and
non2dipper hypertensives[ J ]. Hypertension, 2005, 46 ( 4) : 1060-1068.
[ 2 ] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Asp irin administered at bedtime, but not on awakening, has an effect on ambulatory blood
pressure in hypertensive patients[ J ]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46（6）：975-983
[ 3 ] Peterson JG, Topol EJ, Sapp SK, et al. Evaluation of the effects of aspirin combined with angiotensin2converting enzyme inhibitors in patientswith coronary artery disease [ J ]. Am J Med, 2000, 109 (5) : 3712377.
[ 4 ] 賈公孚,謝惠民. 藥物聯(lián)用禁忌手冊[M ]. 北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2001: 3082309.
5.楊靖，何勁松，楊小英。關(guān)于阿司匹林在心內(nèi)科門診應(yīng)用情況的調(diào)查。中國醫(yī)藥導(dǎo)刊。2005。37（7）：116-118
聯(lián)系客服
