維生素B12，又稱(chēng)鈷胺素（cobalamin），含有金屬元素鈷，是唯一含有金屬元素的維生素，也人體必需的水溶性維生素。維生素B12在體內(nèi)的主要存在形式有氰鈷胺素、羥鈷胺素、甲鈷胺素和5'-脫氧腺苷鈷胺素，后兩者是維生素B12的活性形式。維生素B12缺乏引起的典型臨床表現(xiàn)是巨幼紅細(xì)胞性貧血和脊髓亞急性聯(lián)合變性（詳見(jiàn)https://mp.weixin.qq.com/s/sLwa7GQe70tlAKnGlIvgHg），典型癥狀可被早期診斷，及時(shí)治療并逆轉(zhuǎn)。但近幾十年大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12 缺乏還可引起多種不典型臨床表現(xiàn)，這些癥狀常被誤診、漏診，而導(dǎo)致病情進(jìn)展及不可逆損害。
快來(lái)看看維生素B12 缺乏會(huì)引發(fā)哪些易被誤診、漏診的不典型癥狀？導(dǎo)致這些病癥的原因是什么？如何防范？
（1）視神經(jīng)病變：
維生素B12（甲基鈷胺素和5'-腺苷鈷胺素）在正常眼功能的代謝反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。病理研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12缺乏早期視神經(jīng)無(wú)異常癥狀，但存在異常視覺(jué)誘發(fā)電位，隨后眼底可見(jiàn)視盤(pán)水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、視神經(jīng)萎縮及中央盲點(diǎn)，最終損害視神經(jīng)，導(dǎo)致對(duì)稱(chēng)性、無(wú)痛和漸進(jìn)性視力下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的視力喪失甚至失明。原因是維生素B12缺乏或基因突變導(dǎo)致維生素B12不能轉(zhuǎn)化為甲基鈷胺素和5'-腺苷鈷胺素兩種代謝活性形式。對(duì)于Leber's遺傳性視神經(jīng)病變患者，低維生素B12水平可誘發(fā)視神經(jīng)病變，多早于維生素B12缺乏的其他臨床癥狀。
(2) 不自主運(yùn)動(dòng)：
維生素B12缺乏可引起兒童及成人發(fā)生不自主性運(yùn)動(dòng)，如舞蹈樣動(dòng)作、帕金森病樣癥狀、肌張力障礙和震顫，這些動(dòng)作特點(diǎn)是無(wú)目的、不規(guī)則、快速、短暫和無(wú)法自我控制的。維生素B12缺乏引起帕金森樣癥狀常表現(xiàn)為錐體外系綜合征，包括面無(wú)表情、雙手震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和帕金森樣步態(tài)。肌張力障礙表現(xiàn)為眼瞼痙攣、局灶性肌張力障礙及肌陣攣。維生素B12缺乏還可導(dǎo)致小腦或相關(guān)橋腦結(jié)構(gòu)紊亂，引起直立性震顫。兒童以震顫最多見(jiàn)，成人以舞蹈樣動(dòng)作最多見(jiàn)。
維生素B12缺乏是嬰兒震顫綜合征的重要原因，缺乏原因多為營(yíng)養(yǎng)不良和嚴(yán)格的素食母親喂養(yǎng)。缺乏維生素B12的嬰兒在出生后的前6個(gè)月健康發(fā)育，但若不及時(shí)攝入足量的維生素B12，則會(huì)引起相應(yīng)癥狀，臨床特征是貧血、發(fā)育遲滯以及臉、舌和腿等部位震顫，頭發(fā)色淺稀疏、指節(jié)、甲襞、肘部和膝蓋色素沉著，肌張力減退，冷漠、易怒、缺乏表達(dá)欲、對(duì)周?chē)h(huán)境缺乏興趣。及時(shí)補(bǔ)充維生素B12后，這些改變是可逆的。通常，在出生后１年內(nèi)被確診和治療的患兒比在１年后被確診和治療的兒童有更好的神經(jīng)預(yù)后，因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療非常重要。
注意：維生素B12 缺乏引起的舞蹈樣動(dòng)作包括全身性和局灶性運(yùn)動(dòng)，如不及時(shí)治療，局灶性運(yùn)動(dòng)可發(fā)展為全身性運(yùn)動(dòng)。維生素B12缺乏引起帕金森樣癥狀對(duì)左旋多巴、金剛烷胺等藥物無(wú)明顯反應(yīng)，甚至可能加重病情。
維生素B12 缺乏導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)的機(jī)制尚未明確，目前，學(xué)術(shù)界認(rèn)為與其代謝途徑密切相關(guān)，體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：
第一，維生素B12缺乏可引起高同型半胱氨酸血癥，N-甲基天冬氨酸激動(dòng)劑作用于丘腦皮層通路，通過(guò)同型半胱氨酸和同型半胱氨酸硫酸酯引起基底神經(jīng)節(jié)的興奮性活動(dòng)，導(dǎo)致肌張力障礙和舞蹈病。
第二，維生素B12 缺乏還會(huì)增加N5-甲基-FH4，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，N5-甲基-FH4會(huì)引起亨廷頓氏舞蹈癥病變。
第三，臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期缺乏維生素B12后突然大量補(bǔ)充維生素B12，會(huì)強(qiáng)烈刺激葉酸和鈷胺素代謝途徑，導(dǎo)致代謝失衡。不自主運(yùn)動(dòng)與鈷胺素-葉酸途徑中突然的一過(guò)性代謝失衡、高血糖、過(guò)度去神經(jīng)支配有關(guān)。
（3）認(rèn)知與情感障礙：
據(jù)研究，發(fā)達(dá)國(guó)家的癡呆患病率為3%~7%，我國(guó)的患病率約為7%，臨床研究表明，較高水平的維生素B12和葉酸濃度與較好的認(rèn)知能力有關(guān)，若缺乏維生素B12，可引起并加重認(rèn)知功能損害，早期常表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙，不及時(shí)治療，病情會(huì)進(jìn)行性發(fā)展為癡呆，患者將完全喪失自理能力。一項(xiàng)對(duì)202例缺乏維生素B12的輕度認(rèn)知障礙患者的研究顯示，在進(jìn)行替代療法3個(gè)月后，84%患者在服用維生素B12后，癥狀有明顯改善，因此，早期通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)或使用膳食補(bǔ)充劑可降低、減緩或預(yù)防認(rèn)知損害發(fā)展為癡呆。
缺乏維生素B12的人群具有更高的患焦慮抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。目前，全球約有3.22億人患病，統(tǒng)計(jì)顯示，其中約27% 患者缺乏維生素B12。
小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，緩慢補(bǔ)充維生素B12可降低焦慮抑郁風(fēng)險(xiǎn)，并有助于逆轉(zhuǎn)早期生活壓力帶來(lái)的促焦慮抑郁效應(yīng)；急性快速補(bǔ)充維生素B12，可以逆轉(zhuǎn)Ntrk-2基因表達(dá)的應(yīng)激效應(yīng)，改善小鼠的焦慮抑郁樣行為。
另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12缺乏與強(qiáng)迫癥、自閉癥、精神分裂癥之間也存在關(guān)系。
維生素B12缺乏會(huì)引起一系列不良連鎖反應(yīng)，引發(fā)認(rèn)知情感障礙，其可能機(jī)制如下：
維生素B12是甲硫氨酸循環(huán)的關(guān)鍵輔酶，將甲基從甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，形成甲硫氨酸，轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸，為核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的合成提供甲基（詳見(jiàn)https://mp.weixin.qq.com/s/Xfk6XV-F3csBzplAGwLqbQ）；同時(shí)，葉酸在循環(huán)反應(yīng)中形成的甲基四氫葉酸在DNA復(fù)制和修復(fù)中發(fā)揮著不可替代的作用。因此，維生素B12缺乏引起異常甲硫氨酸循環(huán)，從而導(dǎo)致甲基化反應(yīng)受抑制，導(dǎo)致髓鞘脫失，神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺等）減少，引起神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生，如非隨意運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知障礙和抑郁癥。
甲硫氨酸循環(huán)障礙的另一后果是同型半胱氨酸過(guò)量積累，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡、血管內(nèi)皮損傷。同時(shí)，維生素B12是甲基丙二酰輔酶A的輔因子，在線(xiàn)粒體中將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵步驟。若維生素B12缺乏，使細(xì)胞中甲基丙二酸水平升高，影響正常的脂質(zhì)和蛋白代謝，造成腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子減少，而損傷性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6、干擾素γ生成增加。
（4） 色素沉著：
皮膚色素沉著可能是維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)，其特征是皮膚、口腔黏膜及手足背部色素沉著、趾間關(guān)節(jié)及終末指骨處色素沉著加重，偶見(jiàn)于手掌及腳掌的折痕處，少數(shù)可表現(xiàn)為全身性色素沉著，少數(shù)還會(huì)出現(xiàn)舌炎、角口炎、毛發(fā)變化和白癜風(fēng)等。幾乎所有的嬰兒震顫綜合征患兒均有皮膚色素沉著。
注意：有色素沉著者，需排除原發(fā)性腎上腺功能不全。
維生素B12缺乏引起色素沉著可能的機(jī)制：
一是維生素B12缺乏降低谷胱甘肽水平，會(huì)削弱對(duì)酪氨酸酶的抑制作用，從而刺激表皮黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素；二是細(xì)胞內(nèi)酪氨酸水平過(guò)高會(huì)產(chǎn)生過(guò)量多巴胺，導(dǎo)致黑色素分泌過(guò)多；三是黑色素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的黑色素轉(zhuǎn)移缺陷，導(dǎo)致色素性失禁。
綜上，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12 缺乏會(huì)引發(fā)視力下降、不自主運(yùn)動(dòng)、癲癇、認(rèn)知情感障礙、自主神經(jīng)功能障礙及皮膚色素沉著等的不典型臨床癥狀，若不能及早診斷和補(bǔ)充維生素B12，會(huì)導(dǎo)致不可逆損害。
人體中的維生素B12完全依賴(lài)于食物的攝入，其膳食來(lái)源主要是動(dòng)物蛋白，如動(dòng)物內(nèi)臟、肉、蛋、魚(yú)、乳制品等，如豬肝維生素B12含量為26.0μg/100g、脫脂奶粉為3.9μg/100g、雞蛋黃為3.8μg/100g、豬肉為3.0μg/100g、金槍魚(yú)為3.0μg/100g、羊肉為2.1μg/100g、牛肉為1.8μg/100g。維生素B1在人體內(nèi)的總儲(chǔ)存量為2~5mg，主要在肝臟，為1~3mg，可滿(mǎn)足人體3~5年的需要。
根據(jù)《營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量的D-A-CH參考值》（2018年），不同年齡組維生素B12攝入量的估計(jì)值如下：0~<4個(gè)月嬰兒為0.5μg/d，4~<12個(gè)月嬰幼兒為1.4μg/d，1~<4歲兒童為1.5μg/d，4~<7歲兒童為2.0μg/d，7~<10歲為2.5μg/d，10~<13歲兒童為3.5μg/d，13~<19歲兒童為4.0μg/d，19~<65歲成人為4.0μg/d，≥65歲成人及孕婦為4.5μg/d，哺乳期為5.5μg/d。
食物中的維生素B12以蛋白質(zhì)-維生素的形式存在，這種結(jié)合是非特異性的，其消化吸收過(guò)程發(fā)生在胃、十二指腸，吸收的主要部位是小腸的回腸末端。
首先，在胃酸和胃蛋白酶作用下，維生素B12從蛋白質(zhì)-維生素復(fù)合物中分離出來(lái)，并與親鈷蛋白（cobalophilin）（一種在唾液中發(fā)現(xiàn)的高親和力鈷結(jié)合蛋白，保護(hù)維生素B12不被酸降解）結(jié)合，進(jìn)入十二指腸和小腸上部，經(jīng)胰蛋白酶分解后，與胃粘膜細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)因子（intrinsic factor，IF）結(jié)合，形成維生素B12-IF復(fù)合物，最后，在鈣離子作用下，維生素B12-IF復(fù)合物被腸黏膜中特殊回腸IF-鈷胺受體識(shí)別，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞中；當(dāng)維生素 B12-IF復(fù)合物從溶酶體中釋放出來(lái)后，與轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ（transcobalamin II）結(jié)合，通過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)B12轉(zhuǎn)變成羥鈷胺素、甲鈷胺素或進(jìn)入線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)變成5'-脫氧腺苷鈷胺素。肝內(nèi)存在一種轉(zhuǎn)鈷胺素I，可與B12結(jié)合而儲(chǔ)存于肝中。
第一，維生素B12攝入不足人群。偏食或素食者、缺乏維生素B12的母親純母乳喂養(yǎng)的嬰兒、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及酗酒者。
第二，消化吸收不良人群。維生素B12的吸收過(guò)程涉及多種物質(zhì)（載體、酶、受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），無(wú)論是攝入、吸收、結(jié)合、運(yùn)輸、代謝紊亂都可導(dǎo)致維生素B12缺乏。比如慢性萎縮性胃炎、胃切除術(shù)、胃癌、淋巴瘤等引起的內(nèi)因子減少、丟失或功能障礙；長(zhǎng)期使用組胺受體-2拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥等的患者；自身免疫性疾?。ǘ嘞袤w自身免疫性綜合征、惡性貧血、干燥綜合征）；小腸、回腸病變；胰腺功能障礙；糖尿病患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍等。
第三，需求量增加而未能及時(shí)補(bǔ)充的人群。兒童、青少年、妊娠、哺乳期、溶血及免疫缺陷者及危重癥患者需適量補(bǔ)充維生素B12。
溫馨提示：
維生素B12是人體必需、不能自身合成、需從食物中攝取的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程復(fù)雜，缺乏的原因多種多樣，各個(gè)年齡階段均可能出現(xiàn)維生素B12缺乏，不均衡的飲食結(jié)構(gòu)是最常見(jiàn)的病因。
貧血和脊髓亞急性聯(lián)合變性是維生素B12缺乏的典型臨床表現(xiàn)，易被早診治，但不典型癥狀多種多樣，如不自主運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知情感障礙、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇、呼吸困難、發(fā)熱等，易被誤、漏診，而導(dǎo)致病情進(jìn)展及不可逆性損害，應(yīng)早期識(shí)別，并遵醫(yī)囑盡早治療。
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