非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前世界上最常見的肝臟疾病，全球范圍內(nèi)的人群患病率大約25%，即每四個(gè)人中就有一個(gè)人患有NAFLD。NAFLD這一術(shù)語在1980年被提出，用于描述不合并過量飲酒的肝臟脂肪過度沉積。顧名思義，NAFLD的診斷是“排除性診斷”——影像學(xué)或組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的肝臟脂肪樣變、排除過量飲酒以及除外其他病因引起的肝臟脂肪沉積和其他慢性肝病。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來越多的證據(jù)顯示NAFLD是一組高度異質(zhì)性的疾病，與代謝功能障礙密切相關(guān)，而“非酒精性”并不能反應(yīng)疾病本質(zhì)及其驅(qū)動(dòng)因素；關(guān)于是否應(yīng)進(jìn)行重新命名的討論已持續(xù)了十余年。
2020年3月，國(guó)際專家組成的專家小組在Gastroenterology發(fā)布聲明，提出以新命名“代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕etabolic Associated Fatty Liver Disease，MAFLD）”取代NAFLD術(shù)語。隨后，22個(gè)國(guó)家的國(guó)際專家組成的專家小組在Journal of Hepatology發(fā)布專家共識(shí)，提出了MAFLD診斷和定義的新標(biāo)準(zhǔn)。亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（Asian Pacific Association for the Study of the Liver,APASL）采納了這一新共識(shí)的建議，于10月發(fā)布了《代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷和管理臨床實(shí)踐指南》1。該指南涵蓋了MAFLD的流行病學(xué)、診斷、篩查、評(píng)估和治療的各個(gè)方面，本文將選取其中部分內(nèi)容進(jìn)行解讀。
01. MAFLD流行病學(xué)
02. MAFLD管理流程圖
03. MAFLD定義和診斷
04. MAFLD的治療與展望
05. 特殊人群的管理
基于幾項(xiàng)大規(guī)模人口研究的證據(jù)表明，過去30年中，亞太地區(qū)MAFLD的患病率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。2019年發(fā)表的一篇對(duì)亞洲地區(qū)超過1300萬人群數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，MAFLD患病率為29.62%。由于不同國(guó)家人群之間遺傳背景和生活方式的差異，可以預(yù)見MAFLD的患病率也會(huì)存在顯著不同，但共同的特征是患病率在近幾十年呈快速增高趨勢(shì)。
MAFLD的新診斷標(biāo)準(zhǔn)基于肝脂肪變性的證據(jù)（肝組織學(xué)、非侵入性生物標(biāo)志物或影像學(xué)），以及以下三種情況中至少一種：①超重或肥胖；②2型糖尿?。虎邸?種代謝功能障礙的表現(xiàn)（詳見上圖代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素）?？梢钥闯?，這是基于代謝功能障礙這一關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素的“肯定性”診斷標(biāo)準(zhǔn)，無需考慮飲酒或其它伴隨的肝臟疾病。
根據(jù)新的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，MAFLD不再是一個(gè)排除性的診斷，因此可以與其它肝病共存。混合病因的患者可能與單一病因者有不同的疾病自然史和治療反應(yīng)。MAFLD可能會(huì)加速酒精性肝病（ALD）和慢性乙型肝炎患者的肝病進(jìn)展，并協(xié)同誘導(dǎo)肝硬化甚至肝細(xì)胞肝癌（HCC）發(fā)展。因此，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估MAFLD患者可能并發(fā)的肝病。相應(yīng)地，MAFLD潛在的代謝功能障礙可能會(huì)增加其他肝病患者發(fā)生代謝和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
證據(jù)等級(jí)：A-高質(zhì)量；B-中等質(zhì)量；C-低或極低質(zhì)量；推薦等級(jí)：1-強(qiáng)烈推薦；2-較弱推薦。
亞洲人群中MAFLD的危險(xiǎn)因素與西方人群相似。盡管亞洲人群的平均BMI較西方人群低，但亞洲人更容易出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪沉積和中心性肥胖。因此在相同BMI時(shí)，亞洲人可能存在更高的肝脂肪含量和胰島素抵抗水平。
MAFLD的常見危險(xiǎn)因素
注：上述危險(xiǎn)因素中多數(shù)只是與MAFLD具有相關(guān)性，很難判定因果關(guān)系
非侵入性檢查（non-invasive tests,NITs）可以被用于MAFLD的診斷、疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估、疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。指南對(duì)肝脂肪變性、脂肪性肝炎和肝纖維化階段使用NIT的總體價(jià)值及具體方法進(jìn)行了概述。
*指南推薦的肝纖維化非侵入性診斷工具：①簡(jiǎn)單纖維化評(píng)分：AST-血小板比率指數(shù)(APRI)、纖維化-4指數(shù)(FIB-4)和非酒精性脂肪肝纖維化評(píng)分(NFS)。②纖維化特異生物標(biāo)志物：ELF（enhanced liver fibrosis panel），Pro-C3，ADAPT指數(shù)。③影像生物標(biāo)志物：通過VCTE測(cè)定肝臟硬度（Liver stiffness measurement, LSM）。
盡管NIT在近些年取得了很多進(jìn)展，肝活檢仍然是脂肪性肝炎及纖維化診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是臨床表現(xiàn)不典型、NIT診斷結(jié)果處于臨界值以及NIT結(jié)果與臨床情況不符時(shí)。此外，組織病理學(xué)上脂肪性肝炎的緩解和纖維化改善仍然是2b/3期藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵替代終點(diǎn)。指南對(duì)MAFLD或疑似患者的肝活檢適應(yīng)證進(jìn)行了推薦。
理想的MAFLD治療不僅應(yīng)減少肝脂肪變性和肝損傷，還應(yīng)改善與MAFLD密切相關(guān)的代謝異常及心血管風(fēng)險(xiǎn)。生活方式干預(yù)，包括飲食、減重和結(jié)構(gòu)性運(yùn)動(dòng)干預(yù)，仍然是MAFLD的一線和基礎(chǔ)治療手段。
通過生活方式干預(yù)和減重可以降低肝脂肪含量，減輕脂肪性肝炎和纖維化，改善患者生活質(zhì)量。
生活方式干預(yù)的總體目標(biāo)是通過低熱量飲食（每日減少500-1000kcal熱量攝入）以達(dá)到體重的逐漸減輕（最多1kg/周）。目前尚無強(qiáng)有力的證據(jù)支持某種特定的飲食模式。
MAFLD患者傾向于攝入含糖飲料、飽和脂肪和膽固醇的高能量密度食物，但缺乏新鮮水果、膳食纖維、綠色蔬菜和ω-3不飽和脂肪酸攝入。因此低碳水飲食、低脂飲食和地中海飲食可能值得推薦，尤其是地中海飲食已被證實(shí)具有心血管疾病一級(jí)預(yù)防的效果。含高動(dòng)物蛋白或植物蛋白的等熱量飲食也可能有獲益。但是，這些飲食模式對(duì)長(zhǎng)期結(jié)局影響的差異尚無證據(jù)。此外，近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示經(jīng)常喝咖啡可能降低MAFLD和肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。
運(yùn)動(dòng)對(duì)于MAFLD及其它代謝疾病患者的有益作用是毋庸置疑的，但是對(duì)于肝臟健康而言最佳的運(yùn)動(dòng)量、運(yùn)動(dòng)類型和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度仍有爭(zhēng)議。
對(duì)于普通成年人而言，體力活動(dòng)指南建議每天進(jìn)行30分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每周至少5天（總量≥150分鐘/周）或每天進(jìn)行至少20分鐘高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每周至少3天（總量≥75分鐘/周）。此外，還推薦每周進(jìn)行2-3天的抗阻運(yùn)動(dòng)和2天以上的柔韌性運(yùn)動(dòng)。
目前還不應(yīng)將減肥手術(shù)作為MAFLD患者的常規(guī)治療手段之一。許多接受減肥手術(shù)的患者合并有MAFLD，因此一些回顧性和前瞻性的隊(duì)列研究中觀察到了減肥手術(shù)對(duì)MAFLD的潛在治療效果，包括肝脂肪變性的緩解、脂肪性肝炎的消退以及纖維化的改善。但是，由于缺乏減肥手術(shù)與其它干預(yù)措施對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照研究，因此還難以明確判斷其作為MAFLD治療選擇的利弊。此外，由于MAFLD相關(guān)肝硬化的患者圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)特別謹(jǐn)慎選擇減肥手術(shù)治療?；谀壳白C據(jù)，滿足以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的MAFLD患者才考慮進(jìn)行減肥手術(shù)：①存在其它適應(yīng)證（例如BMI>35kg/m2或亞洲人群BMI>30kg/m2）；②無肝硬化，或有代償期肝硬化的證據(jù)但并未伴發(fā)門靜脈高壓。
目前尚無任何藥物被FDA或EMA批準(zhǔn)MAFLD適應(yīng)證。一些已上市藥物在臨床試驗(yàn)中顯示了對(duì)MAFLD的治療效果。
對(duì)于如何監(jiān)測(cè)MAFLD患者疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)，目前還沒有公認(rèn)的最佳策略。理想的最佳監(jiān)測(cè)計(jì)劃應(yīng)包括常規(guī)生化檢查、共病評(píng)估和肝纖維化監(jiān)測(cè)?？紤]到纖維化的嚴(yán)重程度是肝臟相關(guān)結(jié)局和死亡率的主要預(yù)后決定因素，進(jìn)展期纖維化患者最需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。
MAFLD患者在臨床實(shí)踐中的監(jiān)測(cè)方案
在過去幾年中，隨著對(duì)MAFLD發(fā)病機(jī)制研究的深入，MAFLD藥物治療的新靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)。截止2019年底，據(jù)估計(jì)有196種MALFD候選藥物處于不同研發(fā)階段。下表列出了進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段的藥物。
總體而言，MAFLD新藥在臨床試驗(yàn)中顯示出的療效低于預(yù)期，這可能與MAFLD復(fù)雜的病理生理機(jī)制相關(guān)，同時(shí)作用于多個(gè)疾病驅(qū)動(dòng)因素的聯(lián)合藥物治療策略、基于藥物作用機(jī)制進(jìn)行患者分層、不同治療組之間生活方式干預(yù)手段的標(biāo)準(zhǔn)化以及一些創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能有助于藥物的加速開發(fā)。
瘦型MAFLD
雖然超重/肥胖與MAFLD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但在MAFLD人群中，仍有40.8%不合并肥胖，19.2%的人BMI未達(dá)到超重標(biāo)準(zhǔn)，稱為瘦型（Lean）MAFLD。瘦型MAFLD患者盡管BMI不高，但常有內(nèi)臟性肥胖、肌少癥和近期體重增加。在多個(gè)國(guó)家和人種中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于瘦MAFLD患者，生活方式干預(yù)和體重減輕同樣可以有效緩解MAFLD。
兒童MAFLD
兒童MAFLD是兒童肝病最常見的類型，其治療應(yīng)該包括肝病本身的治療，并管理潛在的肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥。雖然二甲雙胍、維生素E、ω-3脂肪酸補(bǔ)充劑和益生菌等藥物在兒童中進(jìn)行過相關(guān)研究，但現(xiàn)階段生活方式干預(yù)仍然是兒童MAFLD唯一的預(yù)防和治療策略。
1. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease. Hepatol Int . 2020 Oct 1. doi: 10.1007/s12072-020-10094-2.
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