他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制體內(nèi)膽固醇的合成，發(fā)揮調(diào)脂作用，同時還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性等作用，臨床廣泛用于冠心病、腦卒中等疾病的二級預(yù)防。
但臨床上，不少應(yīng)用他汀類藥物的患者在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，部分患者甚至發(fā)展為藥物性肝炎。那么，出現(xiàn)肝功能異常后，他汀類藥物還能否繼續(xù)使用？此時，藥物調(diào)整的指征和策略又當(dāng)如何界定？
他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的特點
相關(guān)資料顯示，所有他汀類藥物均有可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高。在所有接受他汀治療患者中，約 1%～2% 出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值上限 3 倍。他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高，多發(fā)生在開始用藥后的 3 個月內(nèi)，呈劑量依賴性，停藥后肝酶水平即可下降，具體機制尚不明確。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，轉(zhuǎn)氨酶短暫性超出正常范圍，是器官適應(yīng)他汀的過程和膽固醇降低的結(jié)果，并非肝功能損傷的標(biāo)志。
肝功能異常時，他汀類藥物調(diào)整原則
1. 對于單純性轉(zhuǎn)氨酶升高的無癥狀患者（轉(zhuǎn)氨酶 ＜ 3ULN），不需要調(diào)整劑量或中止治療；
2. 用藥過程中，如果 AST 和（或）ALT ≥ 3ULN，則應(yīng)考慮停藥或減量，同時每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常；
3. 轉(zhuǎn)氨酶升高同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高或凝血時間延長的患者應(yīng)考慮停藥；
4. 肝功能輕度受損的非酒精性脂肪肝（NAFLD）、乙肝（HBV）、丙肝（HCV）和代償期肝硬化患者，使用他汀類藥物安全，其中，攜帶 HBV 和代償期肝硬化患者，應(yīng)加強肝功能監(jiān)測；
5. 活動性肝病、失代償期肝硬化、急性肝衰竭患者禁用他汀類藥物；
6. 瑞舒伐他汀具有親水性，90% 以原形通過腎臟排泄，肝功能不全的患者宜選用；
7. 阿托伐他汀、辛伐他汀等主要經(jīng)肝臟代謝后由經(jīng)膽汁清除，腎功能不全的患者宜選用。
圖1 肝功能相關(guān)的他汀類藥物應(yīng)用策略
或可替代他汀類的降脂藥物
1. 依折麥布：作為膽固醇吸收抑制劑，依折麥布是當(dāng)前他汀類藥物不耐受或單獨使用他汀類藥物治療不達標(biāo)時的首選二線用藥。在單獨應(yīng)用依折麥布的臨床對照研究中，依折麥布與安慰劑造成的轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT/AST ≥ 3ULN）發(fā)生率相近。對于輕度肝功能不全患者（Child-Pugh 評分 5~6 分），無需調(diào)整用藥劑量；中、重度肝功能異?；颊卟煌扑]使用依折麥布治療。
2. 膽汁酸螯合劑：為堿性陰離子交換樹脂，在小腸內(nèi)與膽汁酸結(jié)合阻止其重吸收，促進膽固醇在肝內(nèi)合成膽汁酸，從而使肝臟 LDL-C 受體活性增加，去除血漿中 LDL-C。可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。常見不良反應(yīng)有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為膽道完全閉鎖、異常 β 脂蛋白血癥和血清 TG＞4.5 mmol/L（400 mg/dl）。
3. PCSK9 抑制劑
PCSK9 是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與 LDL 受體結(jié)合并使其降解，從而減少 LDL 受體對血清 LDL-C 的清除。通過抑制 PCSK9，可阻止 LDL 受體降解，促進 LDL-C 的清除。研究結(jié)果顯示 PCSK9 抑制劑無論單獨應(yīng)用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均明顯降低血清 LDL-C 水平，同時可改善其他血脂指標(biāo)。歐盟醫(yī)管局和美國 FDA 已批準(zhǔn) evolocumab 與 alirocumab 兩種注射型 PCSK9 抑制劑上市。初步臨床研究結(jié)果表明，該藥可使 LDL-C 降低 40%～70%，并可減少心血管事件。至今尚無嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)報道。
編輯|孫紫煙 文|孫國龍 來源|心血管時間
參考資料
1. 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）. 中國循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-953.
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3. 廖敏輝等. 他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的研究進展 [J]. 解放軍學(xué)報，2015，31（2）158-160.
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5. 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、依折麥布等藥品說明書.
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