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SGLT-2 抑制劑-多途徑直擊代謝綜合征

代謝綜合征(Metabolic Syndrome,MS)是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài),是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。其主要臨床表現(xiàn)為腹型肥胖、血脂異常(高甘油三酯或高密度脂蛋白膽固醇水平降低)、高血壓和糖調(diào)節(jié)受損(胰島素抵抗或血糖升高)。多項(xiàng)薈萃分析研究顯示,代謝綜合征顯著增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。

目前代謝綜合征的治療目標(biāo)不僅僅是有效控制血糖,同時(shí)需要對(duì)體重、血脂、血壓等組分進(jìn)行綜合管理,故臨床上往往需要選擇多種藥物聯(lián)合。而近年研究發(fā)現(xiàn),SGLT-2抑制劑不僅有效平穩(wěn)降低血糖,還具有減輕體重、改善血脂譜、降低血壓等諸多作用,從而通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)代謝綜合征管理目標(biāo)的達(dá)成。

獨(dú)特機(jī)制 強(qiáng)效降糖 

2008年DeFronzo教授提出了著名的 2 型糖尿病病理生理機(jī)制“八因素”學(xué)說(shuō),該學(xué)說(shuō)認(rèn)為腎臟葡萄糖重吸收增加是 2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要一環(huán)。研究表明,在 2 型糖尿病患者中,腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收能力隨之增強(qiáng),從而導(dǎo)致患者血糖進(jìn)一步升高。而SGLT-2抑制劑主要通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖重吸收而發(fā)揮降糖作用,不依賴(lài)機(jī)體的胰島素水平和胰島素敏感性,從而使其在具有出色的降糖療效的同時(shí)還可以與各類(lèi)降糖藥物聯(lián)合,機(jī)制互補(bǔ)。

北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授在亞洲患者人群開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性,多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示,新診斷2型糖尿病患者(7.5≤HbA1c≤10.5%)應(yīng)用達(dá)格列凈10mg單藥治療24周,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平相對(duì)于基線降幅達(dá)1.11%,安慰劑組降幅僅為0.29%,其中中國(guó)人群HbA1c水平降幅為1.16%,安慰劑組降幅為0.36%,中國(guó)人群HbA1c達(dá)標(biāo)率超過(guò)50%[4](見(jiàn)圖-1)。除了單藥治療,SGLT2抑制劑在與其它降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合的療效也獲研究證實(shí)。Bailey等將546名服用二甲雙胍(>1500mg/d)血糖控制仍欠佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分成四組,分別給予安慰劑、達(dá)格列凈2.5mg,5mg,10mg每天一次口服,治療24周,結(jié)果顯示:達(dá)格列凈組(2.5mg,5mg,10mg)HbA1c分別降低0.67%,0.70%,0.84%,顯著優(yōu)于安慰劑組HbA1c降幅(0.3%);進(jìn)一步隨訪至102周,結(jié)果顯示:達(dá)格列凈組(2.5mg,5mg,10mg)HbA1c分別降低0.48%,0.58%,0.78%,安慰劑組HbA1c則較基線值升高0.02%[5、6]。這些數(shù)據(jù)表明SGLT2抑制劑療效穩(wěn)定且持久。

有效降低體重 優(yōu)化體脂分布

肥胖尤其是腹型肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān),同時(shí)肥胖也是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7],因此肥胖癥患者減重至關(guān)重要。目前臨床研究顯示,2型糖尿病患者單用達(dá)格列凈(10mg)1周可降低體重達(dá)1Kg,而連續(xù)應(yīng)用24周能降低體重的3%-5%[4]。Bolinder J等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究顯示,在平均BMI31.9kg/m2的2型糖尿病患者,應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療24周后,體重降低了2.96Kg;至102周時(shí),體重減輕達(dá)4.54Kg。進(jìn)一步的研究顯示,總減重量的2/3是體脂,且達(dá)格列凈能夠改變局部脂肪組織分布,磁共振檢查顯示內(nèi)臟脂肪減少更明顯[8、9]。該機(jī)制可能與SGLT2抑制劑增加葡萄糖的排出和減少患者胰島素用量有關(guān)[10]。

平穩(wěn)降壓 綜合管理  

高血壓作為代謝綜合征的臨床表現(xiàn)之一,同時(shí)也是2型糖尿病最常見(jiàn)的共患疾病,控制血壓是代謝綜合征綜合診治的一項(xiàng)重要內(nèi)容。目前研究顯示,SGLT2抑制劑可能通過(guò)滲透性利尿發(fā)揮降壓作用[11]。一項(xiàng)由中國(guó)人群參與的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示,達(dá)格列凈10mg能使收縮壓、舒張壓分別降低1.9mmHg、1.1mmHg[12]。而臨床匯總數(shù)據(jù)顯示:達(dá)格列凈單藥或聯(lián)合治療能夠有效降低患者血壓,收縮壓最大降幅達(dá)6.66mmHg(見(jiàn)圖-2)[13-18]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑降壓作用呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性,并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的體位性低血壓[19]。

調(diào)節(jié)血脂異常,改善血脂構(gòu)成 

動(dòng)物試驗(yàn)顯示,SGLT-2抑制劑能降低2型糖尿病大鼠模型的膽固醇和甘油三酯水平[20]。對(duì)12項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈的2b/3期雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析的結(jié)果顯示,應(yīng)用達(dá)格列凈可帶來(lái)血脂指標(biāo)的改善,與基線相比,應(yīng)用達(dá)格列凈5mg/d和10 mg/d者的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別升高6.5%和5.5%,而安慰劑組僅升高3.8%。同時(shí),達(dá)格列凈5mg/d和10 mg/d組甘油三酯分別降低了3.2%和5.4%,安慰劑組僅略有降低[21]。

SGLT2抑制劑-全面助力代謝綜合征綜合防控

代謝綜合征是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合。因此,代謝綜合征的防治需要在改善生活方式的基礎(chǔ)上,針對(duì)各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行藥物干預(yù),達(dá)成管理目標(biāo)。而SGLT-2抑制劑可同時(shí)改善多種代謝紊亂狀態(tài),未來(lái)將可能成為代謝綜合征綜合管理的重要手段。

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References:

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