每年的4月20日是『高尿酸日』，為什么選擇420呢？因?yàn)槌赡昴行缘恼ｏ嬍诚碌哪蛩嶂瞪舷蘧褪?20μmol/L。如果兩次檢測超過這個(gè)值（女性上限是360μmol/L），就被稱為高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）。保守估計(jì)，我國有1.8億高尿酸血癥患者。
尿酸是怎么來的？
來自我們吃的食物和自身代謝的'嘌呤'，在人類體內(nèi)最終的代謝產(chǎn)物，就是尿酸，溶解在血液中的尿酸被稱為血尿酸（serum uric acid，SUA），溶解在尿液中排出的叫做尿尿酸（urine uric acid，UUA）。血尿酸持續(xù)高了之后，就會衍生另一種疾病，叫做“痛風(fēng)”。
咱們初中化學(xué)做過一個(gè)'結(jié)晶'的實(shí)驗(yàn)，是說過飽和溶液，溶質(zhì)從溶劑中慢慢的以晶體的形式析出，形成晶核。
血是溶劑，尿酸鹽是溶質(zhì)，正常人體血尿酸溶液每天處于不飽和狀態(tài)。但是血尿酸高了就會產(chǎn)生類似現(xiàn)象：（1）溶質(zhì)多了，比如高嘌呤飲食，劇烈運(yùn)動，代謝紊亂；（2）溶劑少了，比如喝水少，出汗多，還包括一個(gè)重要的，大家容易忽略，可以造成身體'脫水'現(xiàn)象的，就是飲酒！
在這些情況下，溶質(zhì)尿酸鹽就會在血管狹窄的末端結(jié)晶析出，發(fā)展成急性的炎癥反應(yīng)，痛風(fēng)。
很多痛風(fēng)患者都有過這樣的主訴：剛喝了酒/吃了海鮮等，那么，痛風(fēng)到底是不是與特殊飲食有關(guān)？或者說痛風(fēng)是不是吃出來的？那么想要杜絕痛風(fēng)病的發(fā)作，是不是僅通過控制飲食就可以呢？
誤區(qū)
痛風(fēng)病的發(fā)作當(dāng)然與高嘌呤飲食有關(guān)，你看看國內(nèi)外研究痛風(fēng)/高尿酸血癥最厲害的機(jī)構(gòu)所在地：國際上主要是島國日本，新西蘭；國內(nèi)就更明顯了，黃海邊兒的山東，南海邊兒廣東還有臺灣海峽邊兒的臺灣……主因之一就是需求大，這些區(qū)域，也恰恰是痛風(fēng)病最高發(fā)的區(qū)域。有趣的是，基本上盛產(chǎn)痛風(fēng)患者的地區(qū)還有另外兩大特產(chǎn)，那就是海鮮和酒！
但是，如果痛風(fēng)患者認(rèn)為，是不是不吃蛤蜊，不喝啤酒，痛風(fēng)就能好了？或者認(rèn)為，干脆就吃素吧，吃素治痛風(fēng)，那可就進(jìn)入了一個(gè)誤區(qū)。
正解
事實(shí)上，從來源講，人體的尿酸，只有20%來自食物，80%都來自人體內(nèi)部的代謝，在肝中產(chǎn)生；從去路講，也是兩個(gè)，70%-80%由腎臟排泄，其余由消化道排泄，即肝臟腎臟消化道都參與尿酸合成及代謝。
高尿酸血癥/痛風(fēng)可遠(yuǎn)遠(yuǎn)不僅是由于高嘌呤飲食造成，它而是一種嘌呤代謝紊亂造成的內(nèi)分泌疾病，是患者尿酸生產(chǎn)的總量超過其代謝能力閾值而引發(fā)的疾病。
那為什么總感覺是吃了火鍋，海鮮，喝了啤酒之后突然發(fā)病的呢？恐怕這些僅僅是“壓倒大象的最后一根稻草”，但即便減去整根稻草，也最多可解決20%的問題。
因此，一方面痛風(fēng)患者要嚴(yán)格控制酒類，貝類，紅肉，內(nèi)臟，高卡等飲食的攝入，另一方面保證日常正常均衡的營養(yǎng)，并在尿酸未恢復(fù)正常值范圍時(shí)必須通過藥物治療控制，不可顧此失彼，蠡酌管窺。
痛風(fēng)/高尿酸血癥竟然還有不同類型？
是的。假設(shè)咱們每個(gè)人都是一個(gè)大水箱，水箱有進(jìn)水口和出水口，進(jìn)水口有源源不斷的水產(chǎn)生注入，出水口有陸陸續(xù)續(xù)的水排泄出去，當(dāng)進(jìn)出平衡時(shí)，可以保證大水箱正常的工作，而一旦進(jìn)水口的進(jìn)速過快，或者排水口排速過慢，就會導(dǎo)致大水箱里面的水位越來越高，當(dāng)那個(gè)刻度超過最高值時(shí)……你的大水箱就被撐的溢出了！
那么好了，你來搶答一下痛風(fēng)的分型吧！
一種是由于進(jìn)速過快形成的，叫做『負(fù)荷過載，ROL』型；一種是由于排速過慢形成的，叫做『排出受阻，RUE』型；當(dāng)然，還有“屋漏偏逢連夜雨”的『混合』型。
這時(shí)，你就要問了，那具體怎么判定是哪個(gè)類型的患者呢？
首先臨床上是通過檢測血液中的尿酸鹽濃度SUA而判定高尿酸血癥，進(jìn)而，我們可以通過檢測尿尿酸UUA以及尿酸排泄分?jǐn)?shù)（fraction excretion of uric acid，F(xiàn)EUA）來對患者分類，簡而言之就是如果血尿酸和尿尿酸同時(shí)升高，或升高速率一致，就指向ROL型；如果血尿酸高，而尿尿酸不升高，或升高速率不一致，就指向RUE型。
不同類型的疾病，治療手段就不同，ROL型的痛風(fēng)，就要從源頭上解決問題，使用尿酸鹽抑制劑，比如“別嘌呤醇”；RUE型的痛風(fēng)，則需要從去路上打開通道，使用促排尿酸藥物，比如“苯溴馬隆”，可以說是“個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療”。
來自文章“GWAS of clinically-defined gout and subtypes identifies multiple susceptibility loci including urate transporter genes.”的下圖，將痛風(fēng)/高尿酸血癥的分類形象的繪制出來。
機(jī)智如你，是否已經(jīng)注意了剛剛我說的文章題目中“GWAS”這個(gè)我?guī)缀踉诿科恼轮卸继岬降脑~？
是的，這篇文章對收集的痛風(fēng)/高尿酸血癥患者進(jìn)行了臨床分類，但其主要的研究內(nèi)容，是進(jìn)行了疾病的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，為了尋找與疾病發(fā)生的基因組遺傳易感基因。
我們來直接看一下研究的結(jié)果：
研究發(fā)現(xiàn)這么幾個(gè)基因，與疾病發(fā)生最為有關(guān)：
（1）無論在ROL型還是RUE型患者中，發(fā)現(xiàn)與疾病最高關(guān)聯(lián)的都是ABCG2基因。該基因與很多藥物的代謝有關(guān)，之前的研究都集中在腫瘤耐藥相關(guān)，因此該基因又叫乳腺癌抵抗蛋白基因，BCRP。
近年來，發(fā)現(xiàn)該基因與尿酸鹽代謝相關(guān)，由于基因不僅在腎表達(dá)，在肝臟和腸道也高表達(dá)，說明它的功能不僅與尿酸鹽在腎臟的排泄相關(guān)，還參與尿酸鹽經(jīng)消化道的腎外排泄，該基因的各種缺陷直接導(dǎo)致腎外排泄能力急劇下降，與遺傳研究結(jié)果顯示其在ROL型痛風(fēng)中的極高關(guān)聯(lián)完全一致！就好像是兩個(gè)人合干一個(gè)工程，其中一個(gè)人不給力，另一個(gè)人的工作量一下子就上來了。我們看到的現(xiàn)象是到達(dá)腎臟尿酸多，實(shí)際上是負(fù)責(zé)另外的30%排泄通路的“小馬達(dá)”壞了，造成腎的負(fù)荷超載。
（2）在RUE型患者中，SLC2A9基因的關(guān)聯(lián)更為明顯，這個(gè)基因編碼的蛋白又叫“尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，專門負(fù)責(zé)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)即尿酸的重吸收，這個(gè)基因的變異，就將它洗腦變“內(nèi)奸”，不但不好好向外搬運(yùn)尿酸，還同時(shí)增加其重吸收量，造成腎的排出受阻。
（3）此外，由于痛風(fēng)/高尿酸血癥是一種綜合代謝紊亂的內(nèi)分泌疾病，因此不難想象，除了與尿酸代謝直接相關(guān)的基因外，一些與糖代謝，脂代謝相關(guān)的基因，如上文檢出的GCKR基因（葡萄糖激酶調(diào)控蛋白基因），也可能通過影響嘌呤原始合成來影響疾病的發(fā)生。
目前為止，在世界范圍內(nèi)共識別鑒定痛風(fēng)/高尿酸血癥相關(guān)位點(diǎn)81個(gè)，分布在21個(gè)基因和9個(gè)區(qū)域中，根據(jù)多次研究的總結(jié)，ABCG2基因的一個(gè)變異在ROL型患者中非常多見，而包括SLC2A9基因在內(nèi)的一系列尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異，都被指向?qū)е翿UE型痛風(fēng)/高尿酸血癥。
所以，除了生化檢測外，你還可以通過多個(gè)基因檢測來分析具體疾病類型，從而指導(dǎo)治療途徑。這，就叫“基因組個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療”！
說個(gè)題外話，上述的三個(gè)基因，在中國痛風(fēng)/高尿酸血癥人群中的第一次關(guān)聯(lián)分析驗(yàn)證研究，都由本人直接或主要參與完成。
好了，我們轉(zhuǎn)回來接著說，假如現(xiàn)在根據(jù)生化結(jié)果或基因分型，你已經(jīng)被判定為『負(fù)荷過載』型HUA，那就趕快吃'別嘌呤醇'吧！
且慢！
讓我們來歪樓一個(gè)例子說明一件重要的事兒：
（文中Case來自《實(shí)習(xí)醫(yī)生格蕾》S14E17）
患者Eli一周前因?yàn)轫已兹朐海?憩室'就是結(jié)腸里面東西太滿給壓出坑兒來了，'憩室炎'就是坑兒的地方發(fā)炎了），醫(yī)生按照常規(guī)治療方案給他開了抗生素，可是他開始出疹子了，本來以為能自愈，結(jié)果越來越嚴(yán)重。
醫(yī)生聽聞主訴后趕快進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)情況十分不妙，趕快將患者轉(zhuǎn)到燒傷病房…為什么是燒傷病房呢？請看下面動圖：
看到此處，有沒有人能猜到患者到底怎么了？
可能除了醫(yī)學(xué)生之外，其他的讀者會對這個(gè)病癥比較陌生，請繼續(xù)往下看：
原來，Eli得的是一種叫做『中毒性表皮壞死松解癥』（Toxic epidermal necrolysis，TEN）的病癥，其原因是Eli的身體對抗生素產(chǎn)生了一種反應(yīng)，導(dǎo)致他的皮膚溶解分離，該病在嚴(yán)重的情況下會致死，也會留下很嚴(yán)重的眼部，腎部后遺癥。
臨床上，會根據(jù)以下幾點(diǎn)對患者進(jìn)行打分：
（1）年齡 >40
（2）心率 >120 次/分
（3）癌癥患者
（4）在第一天皮膚溶解分離超過10%
（5）血尿素氮 >28 mg/dL
（6）血糖 >252 mg/dL (14 mmol/L)
（7）碳酸氫鈉 <20mEq/L
根據(jù)不同的得分，患者的死亡率如下：
（1）0–1分: 3.2%
（2）2分: 12.2%
（3）3分: 35.3%
（4）4分: 58.3%
（5）≥5分: 90%
很不幸，Eli的TEN評分是5分，在入院后幾個(gè)小時(shí)就去世了，醫(yī)生們很無奈，有些人一直用抗生素都沒事兒，為什么卻有人因?yàn)橛昧丝梢跃让目股胤炊兔兀?/p>
中毒性表皮壞死松解癥（TEN）最常發(fā)生于成人?；前奉悾捅韧最?，非類固醇抗炎藥，苯妥英納，別嘌呤醇和青霉素最常有關(guān)，但有眾多其他藥物也曾較少地被牽連，是最嚴(yán)重的藥敏反應(yīng)之一。
由藥敏引起的TEN的原因之一：敲黑板！別嘌呤醇！
趕快先放下手中的藥瓶，繼續(xù)向下看。
別嘌呤醇由于其物美價(jià)廉，已經(jīng)用于痛風(fēng)/高尿酸血癥的治療很多年了，先前在歐美廣泛使用時(shí)，醫(yī)生并沒有關(guān)注到這個(gè)藥敏問題。直到這個(gè)藥物在泰國，中國臺灣等亞洲國家或地區(qū)廣泛普及后，亞洲的醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，亞洲人使用別嘌呤醇的藥敏發(fā)生率，竟然是高加索人的十幾倍！
藥敏與其他過敏一樣，都是由于個(gè)體將攝入的物質(zhì)判定為“有害”，錯(cuò)誤的啟動了免疫應(yīng)答，因此，必然與HLA（人類淋巴細(xì)胞抗原）相關(guān)。
根據(jù)遺傳學(xué)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用別嘌呤醇的藥物敏感，與HLA-B 58:01多態(tài)相關(guān)，而這個(gè)多態(tài)在高加索人中僅有1%的陽性率，在中國漢族人中卻高達(dá)20%！這20%的中國人，在服用別嘌呤醇時(shí)，均存在產(chǎn)生包括TEN這種嚴(yán)重表型在內(nèi)的藥敏可能！
根據(jù)一項(xiàng)總結(jié)港臺大陸別嘌呤醇藥敏與HLA-B 58:01位點(diǎn)關(guān)系的研究結(jié)果顯示，在兩岸三地的中國漢族人中，服用別嘌呤醇敏感的群體HLA-B 58:01陽性率是100%，對照組陽性率是11%-15%，也就是說，根據(jù)目前的結(jié)果，得病的人該位點(diǎn)都是陽性，這個(gè)位點(diǎn)陰性的不會得??！
該位點(diǎn)陽性的患者，應(yīng)與醫(yī)生商討其他的治療方案，如先小劑量服用，或使用另一種價(jià)高的尿酸鹽生成抑制劑，非布索坦。
其實(shí)，中國臺灣省是世界范圍內(nèi)服用別嘌呤醇強(qiáng)制進(jìn)行HLA-B 58：01 檢測的先行者（2008年）。
4年后，美國風(fēng)濕病學(xué)會在2012年版的診治指南特別加入“亞裔人群在服用別嘌醇前檢測 HLA-B 58：01 基因”的說明。
十年后的今天，亞洲國家日本，韓國均已強(qiáng)制實(shí)行這一檢測，遺憾的是，本項(xiàng)檢測還未在中國大陸地區(qū)全面普及。
因此看到這里的你們，請轉(zhuǎn)告周圍的患者，得了痛風(fēng)/高尿酸血癥，請一定先跟基因檢測約個(gè)會！
最后，聊個(gè)輕松點(diǎn)兒的話題。
與其他哺乳動物不同，由于缺乏尿酸降解酶，嘌呤代謝到尿酸這一環(huán)節(jié)后，不會再次分解利用，尿酸便成的嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。因此，人類等靈長類生物表現(xiàn)出相對高的血尿酸水平（SUA）。這看似缺陷的代謝環(huán)節(jié)卻可能也給患者帶來一個(gè)益處：2016年的一項(xiàng)研究（Lu N, et al. Ann Rheum Dis. 2016,75(3):547-51）用5年時(shí)間對英國的59204名痛風(fēng)患者和238805名非痛風(fēng)匹配對照進(jìn)行比較，不管是否正在接受痛風(fēng)治療，痛風(fēng)患者得阿爾茨海默病的比例比對照組低24%！還記得上周我們說的帕金森病么，也是發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象您好，來杯L-多巴拿鐵。
目前的假說認(rèn)為，由于“酸”處于高氧化狀態(tài)難被氧化，尿酸就成了天然的抗氧化劑，具有常在保健品宣傳廣告中可以聽到的“清除自由基”功效。體內(nèi)的“酸度”高的人與“酸度”低的人相比，能在一定程度上防止氧化應(yīng)激反應(yīng)，而這個(gè)反應(yīng)，恰恰是殺死神經(jīng)元的一大兇手，所以尿酸雖高，卻在一定程度上保護(hù)了你的腦子！
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