文章來(lái)源丨環(huán)球科學(xué)
老年癡呆癥可能有救了！
美國(guó)生物技術(shù)公司百健（Biogen）和日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）今日聯(lián)合宣布，在與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和外部專(zhuān)家討論之后，他們計(jì)劃于2020年初向FDA遞交阿爾茨海默病在研藥物aducanumab的生物制劑許可上市申請(qǐng)（BLA）。
圖片來(lái)源：Biogen 官網(wǎng)
這是一次驚天大逆轉(zhuǎn)，今年3月21日，百健和衛(wèi)材曾因無(wú)效性分析結(jié)果不理想，宣布停止aducanumab的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，而在此之前，禮來(lái)、輝瑞、強(qiáng)生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，紛紛在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領(lǐng)域折戟沉沙。人類(lèi)戰(zhàn)勝阿爾茨海默病的那天看起來(lái)遙遙無(wú)期。
如今，aducanumab“起死回生”的消息，頓時(shí)震驚了整個(gè)世界，受此重大利好影響，百健股價(jià)開(kāi)盤(pán)一度大漲近40%。
全球每3秒多一位AD患者
阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，它導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞逐步受損和死亡，造成患者的認(rèn)知能力和其它大腦功能隨著時(shí)間推移持續(xù)下降。
與 70 歲的正常大腦（左）相比，70 歲阿爾茨海默病患者的大腦切片
圖片來(lái)源：Jessica Wilson/Science Photo Library
1906年，德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛(ài)羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病，如今百余年過(guò)去，人類(lèi)仍舊未能揭開(kāi)這種疾病的神秘面紗。
這種疾病多發(fā)于65歲以上的老年人，隨著年齡增長(zhǎng)大幅增加患病風(fēng)險(xiǎn)，85歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為50%。而且通常，患者確診后的平均存活時(shí)間僅為3至9年。
國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(ADI)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》顯示，每3秒鐘，全球就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生，全球目前至少有5000萬(wàn)的癡呆患者，其中約60-70%為AD患者。
在中國(guó)，目前約有1000萬(wàn)AD患者，而在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，阿爾茨海默病也是耗費(fèi)社會(huì)財(cái)政補(bǔ)助的主要疾病之一。以美國(guó)為例，大約有550萬(wàn)AD患者，每年全社會(huì)花費(fèi)高達(dá)2590億美金。
目前，阿爾茨海默病的治療方式主要是輔助性治療，還沒(méi)有徹底治愈該疾病的藥物。
所有制藥巨頭都飲恨而歸
無(wú)藥可治，是因?yàn)槿祟?lèi)至今尚未弄清阿爾茨海默病的致病機(jī)理。
通過(guò)多年研究，目前人類(lèi)已知AD患者的典型特征是腦萎縮。
在顯微鏡下，病患大腦中的β淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見(jiàn)，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由Tau蛋白質(zhì)過(guò)度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。
AD患者腦中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)
圖片來(lái)源：健康新聞
這種典型特征，讓阿爾茨海默癥的致病機(jī)理有了三種主要假說(shuō)：
一是遺傳因素致病。通過(guò)研究家族性的AD患者發(fā)現(xiàn)，基因突變?cè)斐葾β42 積累，導(dǎo)致蛋白沉積產(chǎn)生。
二是β淀粉樣蛋白假說(shuō)。這個(gè)假說(shuō)提出Aβ蛋白積累形成Aβ沉淀的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。
三是Tau蛋白假說(shuō)。這個(gè)假說(shuō)提出Tau蛋白結(jié)構(gòu)異化導(dǎo)致大量Tau蛋白在腦細(xì)胞里積累，破壞了細(xì)胞結(jié)構(gòu)，終止了神經(jīng)傳輸終止。
圖片來(lái)源：國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)
這些假說(shuō)，讓眾多新藥臨床試驗(yàn)圍繞靶向β淀粉樣蛋白和Tau蛋白展開(kāi)，但過(guò)去20年來(lái)，阿爾茨海默氏病的新藥研發(fā)全軍覆沒(méi)，下面這一長(zhǎng)串“陣亡”名單上，幾乎包含了每一家制藥巨頭：
2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨床慘遭失??；
2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab也以失敗告終，該藥物旨在清除AD患者大腦中的β淀粉樣蛋白斑塊；
2016年，制藥巨頭禮來(lái)的阿茲海默病新藥solanezumab在III期臨床試驗(yàn)中功虧一簣，一度動(dòng)搖了業(yè)界對(duì)β淀粉樣蛋白假說(shuō)真實(shí)性的信心；
2017年，默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)BACE抑制劑（以減低血漿中β淀粉樣蛋白水平）藥物verubecestat；
2018年，強(qiáng)生宣布終止了BACE抑制劑atabecestat的II/III期研究，原因是觀察到了嚴(yán)重的肝酶升高，藥物本身的獲益/風(fēng)險(xiǎn)不理想；
2018年，禮來(lái)/阿斯利康宣布終止lanabecestat（口服BACE抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球III期項(xiàng)目。
至此，幾乎所有阿爾茨海默病新藥研發(fā)均以慘敗告終，數(shù)十億美元、數(shù)十年人力的投入，紛紛打了水漂。
來(lái)自健康老年人的Aducanumab
在講述百健和衛(wèi)材的歷史性突破之前，我們有必要先了解下什么是Aducanumab。
Aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，可以結(jié)合β淀粉樣蛋白，防止其聚集成斑塊，由Neurimmune公司從健康老年人的B細(xì)胞庫(kù)中發(fā)現(xiàn)。
β 淀粉樣蛋白異常折疊形成的斑塊，被認(rèn)為與阿爾茨海默病相關(guān)
圖片來(lái)源：Science Source / SPL
這些老年人雖然年事已高，但是并沒(méi)有表現(xiàn)出認(rèn)知能力的下降，或者認(rèn)知能力下降的速度要比普通人緩慢得多?？茖W(xué)家們猜測(cè)他們身體里可能有什么因素能夠?qū)笰β的沉積，Aducanumab正是Neurimmune公司通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)的答案。
2007年，百健從Neurimmune獲得了該藥物的開(kāi)發(fā)和營(yíng)銷(xiāo)權(quán)。
2017年8月，在已經(jīng)完成的臨床1b期試驗(yàn)中，百健發(fā)現(xiàn)aducanumab能夠顯著降低輕度AD患者大腦中β淀粉樣蛋白的程度，這堅(jiān)定了他們持續(xù)投入開(kāi)發(fā)新藥的決心。
2017年10月，百健宣布與Neurimmune修訂了在研藥物aducanumab的研發(fā)和營(yíng)銷(xiāo)協(xié)議。根據(jù)新的協(xié)議，百健將一次性付給Neurimmune1.5億美元，如果未來(lái)該藥物獲得FDA批準(zhǔn)成功上市，百健付給Neurimmune公司的專(zhuān)利費(fèi)率將降低15%。
與此同時(shí)，日本衛(wèi)材藥業(yè)也選擇加入到aducanumab的后期研發(fā)過(guò)程中，以換取該藥物上市后的利益分成。
抗擊阿爾茨海默病發(fā)歷史里程碑
2015年8月和9月，為評(píng)估aducanumab的療效和安全性，百健先后啟動(dòng)了兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，分別名為ENGAGE（1647名患者）和EMERGE（1638名患者）。
這些臨床試驗(yàn)招募的是因?yàn)锳D出現(xiàn)輕微認(rèn)知障礙的早期患者，腦補(bǔ)掃描顯示，這些患者的大腦中β淀粉樣蛋白水平升高，他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。
然而，2019年3月，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)完成了對(duì)試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)的無(wú)效性分析。這種提前分析可以判斷在研新藥有沒(méi)有可能達(dá)到預(yù)期效果，從而防止醫(yī)藥公司投入大量資源和時(shí)間去進(jìn)行最終無(wú)效的臨床試驗(yàn)。
無(wú)效性分析的結(jié)果表明，aducanumab達(dá)到預(yù)期效果的可能性很小。因此，百健和衛(wèi)材在3月21日宣布終止3期臨床試驗(yàn)。受此消息影響，百健股價(jià)當(dāng)天收跌29.23%，創(chuàng)十四年來(lái)最大單日跌幅，市值蒸發(fā)近180億美元。
Aducanumab治療（右）可減少淀粉樣蛋白斑塊
圖片來(lái)源：Fortune
然而，在宣布終止臨床試驗(yàn)后，百健對(duì)包含全部3285名患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在EMERGE的臨床試驗(yàn)中，接受高劑量（10 mg/kg）aducanumab治療的AD患者，認(rèn)知能力評(píng)分與對(duì)照組相比降低了23%，獲得了顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善。而在ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，持續(xù)接受高劑量aducanumab治療的部分患者的認(rèn)知能力也得到了提高。這些患者在認(rèn)知和功能測(cè)試（如記憶、定向和語(yǔ)言）方面有顯著改善，也可以更好地處理個(gè)人財(cái)務(wù)、做家務(wù)，甚至獨(dú)自出門(mén)旅行。
在向FDA咨詢(xún)后，百健認(rèn)為大數(shù)據(jù)集的新分析結(jié)果與無(wú)效性分析結(jié)果之間的差異，主要是因?yàn)樵谧钚路治龅母髷?shù)據(jù)集中，多重因素導(dǎo)致了更高的aducanumab接觸。
根據(jù)與FDA的討論結(jié)果，百健和衛(wèi)材計(jì)劃在2020年初提交生物制品許可證申請(qǐng)(BLA)，提交的BLA報(bào)告將包括 1/1b 期研究的數(shù)據(jù)以及3期臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)集。
如果獲得上市批準(zhǔn)，aducanumab將成為第一個(gè)減少阿爾茨海默病臨床衰退的療法，并成為抗擊阿爾茨海默病歷史上的里程碑事件，也會(huì)給醫(yī)生、患者及家屬帶去新希望，極大激勵(lì)后續(xù)阿爾茨海默病的新藥研發(fā)。
參考資料
《阿爾茨海默病新藥起死回生！它為啥能迎來(lái)“驚天逆轉(zhuǎn)”？》 來(lái)源：藥明康德
《百健與Neurimmune簽訂藥物研發(fā)和營(yíng)銷(xiāo)協(xié)議》 來(lái)源：藥明康德
《大反轉(zhuǎn)！曾宣告失敗的阿爾茨海默病新藥起死回生，明年初申請(qǐng)上市》 來(lái)源：DeepTech深科技
《走進(jìn)幾乎全軍覆沒(méi)的阿爾茨海默癥新藥領(lǐng)域 》 來(lái)源：樂(lè)美好醫(yī)LINKMedicine
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