侵襲性NK細(xì)胞白血病(Aggressive NK-cell leukaemia，ANKL)，是一種NK細(xì)胞的全身性惡性增殖，具有急性表現(xiàn)和高度侵襲性的臨床病程，并經(jīng)常與EB病毒（EBV）相關(guān)。
ICD-O編碼
9948/3 侵襲性NK細(xì)胞白血病
ICD-11編碼
2A90.3侵襲性NK細(xì)胞白血病
相關(guān)術(shù)語
可接受的：侵襲性NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤
不推薦：NK-大顆粒淋巴細(xì)胞白血??；侵襲性LGL白血病
定位
最常見的受累部位是外周血（PB）、骨髓（BM）、肝臟和脾臟，但任何器官均可受累。
臨床特征
患者通常表現(xiàn)為發(fā)熱、全身癥狀、白血病血液癥狀和噬血細(xì)胞綜合征。循環(huán)白血病細(xì)胞的數(shù)量從低到高，在1/3的患者中低于20%。肝脾腫大很常見，有時(shí)伴有肝功能檢查異常和黃疸，類似于肝炎?？赡艽嬖诹馨徒Y(jié)病，但皮膚和鼻部病變并不常見。ANKL可并發(fā)凝血功能障礙和多器官功能衰竭。
流行病學(xué)
ANKL是一種罕見的白血病形式，在亞洲人群中更為流行?；颊咦畛Ｒ姷氖悄贻p到中年，中位年齡為40歲，且無性別傾向。
病因?qū)W
未知，與EBV的強(qiáng)相關(guān)性（約90%的病例）表明該病毒的致病作用，但ANKL的低流行率意味著涉及其他未知因素。在年輕患者中，ANKL可能來自慢性活動(dòng)性EBV疾病。特殊的病例可能是由NK細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病演變而來的。
發(fā)病機(jī)制
據(jù)報(bào)道，85-100%的病例中EBV呈陽性，EBV以克隆型形式存在。EBV陰性的ANKLs從頭發(fā)生或從NK-LGLL演變而來，并表現(xiàn)出與EBV陽性病例相似的臨床病理特征，但目前尚不清楚其臨床結(jié)果是否相似。多種克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常已被報(bào)道，如del (6)（q21q25）、i (7)（q10）和11q缺失。一項(xiàng)基于陣列的比較基因組雜交研究顯示，ANKL和結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）之間的基因變化存在一些差異：7p和17p的缺失和1q的增加在ANKL中很常見，但在ENKTL中不常見，而6q的缺失在ENKTL中更常見。全基因組測序發(fā)現(xiàn)了編碼JAK/STAT和RAS/MAPK通路組分的基因、組蛋白修飾分子（TET2、T CREBBP、KMT2D、DDX3X）和免疫檢查點(diǎn)分子CD274（PD-L1）/PDCD1LG2（PD-L2）。在1/3的病例中，TP53發(fā)生了突變。
組織病理學(xué)
循環(huán)白血病細(xì)胞的外觀各不相同，從與正常大顆粒淋巴細(xì)胞(LGLs)難以區(qū)分的細(xì)胞到細(xì)胞核不典型的細(xì)胞，其特征是增大、不規(guī)則折疊、染色質(zhì)開放或核仁明顯。它們有大量蒼白或輕度嗜堿性的細(xì)胞質(zhì)，其中含有細(xì)或粗的親氮顆粒。骨髓涂片顯示白血病細(xì)胞稀少至豐富，背景中常見的反應(yīng)性組織細(xì)胞顯示噬血細(xì)胞增多。組織切片顯示白血病細(xì)胞呈彌漫性或斑片狀破壞性浸潤。細(xì)胞核呈圓形或不規(guī)則折疊，染色質(zhì)濃縮，核仁小，具有明顯的核多形性。細(xì)胞凋亡頻繁發(fā)生。
免疫表型
白血病細(xì)胞通常是CD2+，表面CD3-， CD3ε+， CD5-， CD7+， CD16+，CD56+，細(xì)胞毒性分子(粒酶B，穿孔素和/或TIA1)陽性。CD8和CD11b可能表達(dá)，而CD57通常為陰性。缺乏T細(xì)胞受體(TCR)蛋白表達(dá)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)FAS配體，患者血清中FAS配體含量高。多數(shù)白血病細(xì)胞原位雜交顯示EBER (EBV)陽性。
鑒別診斷
主要的鑒別診斷包括彌散性ENKTL、NK-LGLL、T細(xì)胞LGL白血病和肝脾T細(xì)胞淋巴瘤。這些疾病均伴有嗜氮顆粒的腫瘤淋巴樣細(xì)胞，但臨床表現(xiàn)、疾病定位、免疫表型和基因型不同。ANKL在臨床病理上與彌散性ENKTL有重疊，但在急性暴發(fā)性全身臨床表現(xiàn)和不累及鼻腔方面有所不同。兩種惰性白血病腫瘤，NK-LGLL和T細(xì)胞LGL白血病(T-LGLL)，在出現(xiàn)時(shí)癥狀輕微或無癥狀，循環(huán)LGL缺乏形態(tài)非典型性，缺乏EBV;此外，T-LGLL是T譜系而不是NK譜系。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤可能表現(xiàn)與ANKL相似，但循環(huán)白血病細(xì)胞并不常見，腫瘤細(xì)胞為T系，常表達(dá)TCRγδ，EBV陰性，常發(fā)現(xiàn)同染色體7q。
血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤(IVNKTCL):由于目前數(shù)據(jù)有限，血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤(IVNKTCL)暫時(shí)被納入ANKL。與結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤相比，IVNKTCL不表現(xiàn)為腫塊病變，并表現(xiàn)出對皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的偏愛。它是一種高度侵襲性的腫瘤，預(yù)后差，特別是在多系統(tǒng)累及的患者中。在大多數(shù)病例中，病理生物學(xué)與EBV的致瘤作用有關(guān)。表觀遺傳調(diào)控因子(DDX3X, ARID1A，組蛋白基因)的體細(xì)胞突變已被發(fā)現(xiàn)。
診斷分子病理學(xué)
T細(xì)胞受體（TR）基因的種系結(jié)構(gòu)支持一個(gè)NK細(xì)胞譜系。
必要的和理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)
基本標(biāo)準(zhǔn)：
急性表現(xiàn)，伴有發(fā)熱和全身性癥狀
腫瘤淋巴樣細(xì)胞的全身（多器官）增殖
NK細(xì)胞免疫表型
缺乏TCR蛋白的表達(dá)和/或缺乏TR基因的克隆重排
理想標(biāo)準(zhǔn)：
EBER陽性（90%病例陽性）
噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥
預(yù)后和預(yù)測
大多數(shù)病例表現(xiàn)為暴發(fā)性臨床病程，常并發(fā)凝血功能障礙、多器官功能衰竭和/或噬血細(xì)胞綜合征。中位生存期以月為單位。對常規(guī)化療的反應(yīng)很差，但含有l(wèi) -天冬酰胺酶的方案對一些患者是有效的。同種異體造血干細(xì)胞移植對取得應(yīng)答的患者可能有潛在的治愈作用。
以下圖片均來自2023年淋巴造血WHO新分類-侵襲性NK細(xì)胞白血病章節(jié)
圖1：血液中的侵襲性NK細(xì)胞白血病。本例中的白血病細(xì)胞與正常的大顆粒淋巴細(xì)胞（Giemsa）非常相似.
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