TGF-β 家族的所有配體最初都是作為前體合成和分泌的，這些前體需要進(jìn)行加工 (如去除信號(hào)肽，蛋白水解等)，產(chǎn)生成熟的二聚體配體。
成熟的二聚體配體通過結(jié)合兩種細(xì)胞表面受體復(fù)合物發(fā)出信號(hào)，即一組特定的 I 型和 II 型受體，如TGF-β II 型受體 (TβRII) 和 TGF-β I 型受體 (TβRI) 異四聚體復(fù)合物 (在沒有配體的情況下，II 型和 I 型受體作為同型二聚體存在于細(xì)胞表面)，從而啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終調(diào)控靶基因及相關(guān)蛋白的表達(dá)。
在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)鑒定了 5 種 II 型受體和 7 種 I 型受體 (ALK1-7)，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 29 個(gè)配體。因此，四聚體復(fù)合物中的組合相互作用使通路變得復(fù)雜，如一種受體組合可結(jié)合不同的配體，配體和受體表達(dá)的模式通常決定了哪些受體被激活。
圖 1. TGF-β 信號(hào)通路中的基本成分[1]
此外，對(duì)于某些配體，需要額外的共受體來優(yōu)化配體結(jié)合，促進(jìn)或抑制信號(hào)的傳導(dǎo)，如 III 型 TGF-β 受體 (TβR III) 作為共受體，與特定配體結(jié)合后，可參與調(diào)節(jié)信號(hào)通路。
經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本框架是高度保守的。TGFβ，激活素 (Activins)、抑制素、Nodal、BMP 等配體在細(xì)胞表面結(jié)合跨膜受體 I 型和 II 型的復(fù)合物，通過組成型活性的 II 型受體激酶誘導(dǎo) I 型受體中 GS 域 (富含甘氨酸和絲氨酸殘基) 的磷酸化，GS 域的磷酸化可以招募受體調(diào)控的 SMADs (R-SMADs)。
然后這些 R-SMADs 與常見的 SMAD4 形成復(fù)合物。激活的 SMAD 復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的位點(diǎn)特異性識(shí)別序列結(jié)合，直接調(diào)節(jié)它們正向和負(fù)向的轉(zhuǎn)錄，包括 DNA 結(jié)合輔助因子，如 p300、CBP。
圖 2. 哺乳動(dòng)物 TGFβ/SMAD 通路中的核心信號(hào)[6]
細(xì)胞中 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的多樣性不僅取決于各種配體、受體、SMAD 介質(zhì)或 SMAD 相互作用蛋白，還取決于 TGF-β 激活其他信號(hào)通路的能力。
在非經(jīng)典途徑中，TGFβ 受體復(fù)合物通過其他因子傳遞信號(hào)，如 TRAF4 或 TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT，ERK、JNK 或 NF-KB，間接參與細(xì)胞凋亡、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移、增殖、分化和基質(zhì)形成等。
圖 3. 非經(jīng)典 TGFβ 信號(hào)傳導(dǎo)和與其他信號(hào)傳導(dǎo)途徑的串?dāng)_[1]
另外，TGFβ 信號(hào)傳導(dǎo)除了經(jīng)典與非經(jīng)典傳導(dǎo)途徑以外還受其他途徑的影響，如WNT、Hippo、Notch、IFN、TNF 和 RAS 途徑。
如 Varelas X 等人研究發(fā)現(xiàn)，Hippo 通路能夠感知細(xì)胞密度，并通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 YAP/TAZ 的亞細(xì)胞定位來控制組織生長。高密度細(xì)胞能促進(jìn)與 TAZ/YAP 相互作用的 Crumbs 復(fù)合物的組裝，促進(jìn) TAZ/YAP 磷酸化和細(xì)胞質(zhì)定位，隔離 SMAD 復(fù)合物，從而抑制 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)，傳遞細(xì)胞密度信息。
圖 4. Crumbs 復(fù)合物介導(dǎo) TAZ/YAP 的細(xì)胞溶質(zhì)隔離和 Smad2/3[9]
A：Eph4 細(xì)胞，通過免疫熒光顯微鏡檢查 PALS1、TAZ 和 ZO-1 的定位；B: 用 siRNA CRB3 或 siRNA PALS1 的 轉(zhuǎn)染 Eph4 細(xì)胞。免疫熒光檢測 TAZ 和 pS127 YAP 定位和水平；C：用 TGF-β1 后，分析 SMAD2/3、TAZ 和 YAP 定位；D: p-SMAD2 和 SMAD2/3 的免疫印跡。
TGF-β 在腫瘤發(fā)展中具有雙重作用，它可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
在惡性早期，腫瘤或基質(zhì)細(xì)胞分泌的 TGF-β 通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抑癌作用。TGF-β 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 抑制劑 p21 和 c-Myc 的表達(dá)來抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，導(dǎo)致 G1 晚期周期停滯。TGF-β 還可通過上調(diào) BIM、BIK 和 DAPK 等凋亡調(diào)節(jié)因子來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
此外，TGF-β 還負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 (TME) 中的基質(zhì)細(xì)胞。小 M 之前在《靶向腫瘤微環(huán)境》中提到，TME 由多種類型的基質(zhì)細(xì)胞 (如成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)、免疫細(xì)胞 (如 T/B 細(xì)胞) 和細(xì)胞外成分 (如細(xì)胞外基質(zhì) ECM) 組成。TGF-β 由癌癥和基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，包括癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF)。TGF-β 可以通過激活 CAFs、刺激免疫抑制和促進(jìn)血管生成來維持腫瘤進(jìn)展。
圖 6. TGF-β 信號(hào)通路與腫瘤微環(huán)境[16]
TGF-β 是一種普遍存在的多功能細(xì)胞因子，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的核心途徑。因此，TGF-β 是一個(gè)非常理想的靶標(biāo)。
TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑 (SMI)、TGF-β 抗體、反義寡核苷酸 (ASO) 已經(jīng)在臨床前研究中顯示出巨大的前景。此外，除了直接靶向 TGF-β 及其受體之外，還有間接控制 TGF-β 信號(hào)通路的方法，如靶向 miRNA、lncRNA，靶向去泛素化酶 (DUB)、干擾細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。小 M 相信隨著技術(shù)的日益發(fā)展，如 PROTAC 等技術(shù)都將為靶向 TGF-β 信號(hào)通路提供更多的機(jī)會(huì)！
圖 7. 靶向 TGFβ 信號(hào)傳導(dǎo)[1]
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