TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)在癌癥進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，大多數(shù)癌細(xì)胞可通過影響基因表達(dá)、免疫抑制細(xì)胞因子釋放以及上皮可塑性獲益于TGFβ表達(dá)水平增加。TGFβ能夠使癌細(xì)胞具有侵襲性、擴(kuò)散性、干細(xì)胞特性以及對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。腫瘤微環(huán)境中由癌細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放的TGFβ可通過塑造腫瘤的結(jié)構(gòu)、抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性從而產(chǎn)生阻止或削弱抗癌免疫療法療效的免疫抑制微環(huán)境，以進(jìn)一步促進(jìn)癌癥進(jìn)展。因此，抑制TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是增強(qiáng)免疫療法療效的首要途徑之一。來源：Nature Reviews Clinical Oncology
7月24日，最新發(fā)表在Nature Reviews Clinical Oncology雜志上的一篇題為“TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy”的綜述中，來自加州大學(xué)舊金山分校以及基因泰克的3位科學(xué)家總結(jié)了腫瘤及其微環(huán)境中TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的潛在機(jī)制，討論了抑制這些信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的方法，以及這些方法在癌癥免疫治療中的應(yīng)用。圖1 腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞類型的異質(zhì)性 | 癌細(xì)胞不規(guī)則地分布在腫瘤內(nèi)，并廣泛地與基質(zhì)成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用。腫瘤中還散布著血管和淋巴管。（來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
如圖1所示，腫瘤內(nèi)，癌細(xì)胞可能只占一小部分，大部分是基質(zhì)細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，以及周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。其中，基質(zhì)成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞被稱為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)，在提供有益的腫瘤基質(zhì)方便發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這類細(xì)胞散布在腫瘤細(xì)胞群之間，以便更好地與癌細(xì)胞溝通。CAFs被認(rèn)為起源于在響應(yīng)炎癥和腫瘤源性信號(hào)時(shí)激活的成纖維細(xì)胞以及響應(yīng)細(xì)胞因子（包括TGFβ）的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。圖2 癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)TGFβ的響應(yīng)（來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
腫瘤微環(huán)境中還包含多種類型的先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞。正常情況下，T細(xì)胞和NK細(xì)胞具有抗腫瘤細(xì)胞毒性作用，樹突狀細(xì)胞(DCs)向T細(xì)胞呈遞腫瘤抗原，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過吞噬作用清除細(xì)胞和細(xì)胞碎片。不過，腫瘤微環(huán)境中的局部細(xì)胞因子（包含TGFβ）會(huì)影響這些細(xì)胞類型的行為，使其中一些細(xì)胞獲得與促進(jìn)腫瘤發(fā)展相關(guān)的功能變化。包括骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在內(nèi)的多種細(xì)胞類型能夠抑制CD8+T細(xì)胞的分化和腫瘤抑制活性。而TGFβ可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，使得Treg細(xì)胞抑制適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)。圖3 與TGFβ受體和Smad蛋白相關(guān)的TGFβ的激活以及信號(hào)傳導(dǎo)抑制（來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
哺乳動(dòng)物基因組編碼三個(gè)TGFβs：TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它們以潛伏態(tài)分泌。如圖3a所示，TGFβ1二聚體以含其前體片段（ prosegments）的復(fù)合物的形式表達(dá)。潛伏態(tài)TGFβ1復(fù)合物的激活涉及到TGFβ1前體片段中RGD基序與整合素β鏈的非共價(jià)結(jié)合，同時(shí)可能還需要物理張力和蛋白酶來從潛伏態(tài)復(fù)合物中釋放激活的TGFβ1二聚體（圖3c）。激活的TGFβ1可結(jié)合細(xì)胞表面上的TGFβII型(RII)和I型(RI)受體異聚復(fù)合物（圖3d）。之后，配體-激活受體復(fù)合物（ligand-activated receptor complexes）會(huì)激活Smad2和Smad3，而Smad2和Smad3與Smad4結(jié)合形成三聚體復(fù)合物并移位到細(xì)胞核中。這些Smad復(fù)合物與具有高親和力的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子和共同調(diào)節(jié)因子合作來激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄。圖4 TGFβ對(duì)癌細(xì)胞上皮可塑性的影響（來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
自分泌和旁分泌TGFβ最常見的是導(dǎo)致部分上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，這一過程涉及基因表達(dá)模式的廣泛重編程以及細(xì)胞極性的轉(zhuǎn)換。EMT相關(guān)的這些變化使細(xì)胞定向遷移和侵襲成為了可能，這是癌細(xì)胞擴(kuò)散的先決條件。伴隨著EMT相關(guān)的變化，癌細(xì)胞還能夠獲得干細(xì)胞樣特性（stem cell-like characteristics），包括對(duì)治療的耐藥性增加、免疫抑制配體的表達(dá)和釋放增加、阻止衰老的能力增加以及DNA修復(fù)能力降低（進(jìn)而增強(qiáng)基因組的不穩(wěn)定性）。TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)協(xié)調(diào)先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞類型展現(xiàn)了強(qiáng)大的免疫抑制活性，削弱了腫瘤微環(huán)境中固有免疫細(xì)胞的抗腫瘤潛能。因此，抑制TGFβ信號(hào)有望增強(qiáng)髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。圖5 TGFβ對(duì)免疫細(xì)胞群的作用 | TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)不同的免疫細(xì)胞類型有重要影響，能夠刺激或抑制多種免疫細(xì)胞的活性。TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的藥理和/或遺傳抑制也可以影響特定的細(xì)胞類型。（來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
在先天免疫細(xì)胞中，NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫的早期和晚期都表現(xiàn)出抑制腫瘤的功能。這類細(xì)胞激活型受體（NKG2D）與癌細(xì)胞上的MICA或MICB蛋白結(jié)合能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞激活、產(chǎn)生細(xì)胞因子、脫粒，以及釋放細(xì)胞毒性潛能。然而，TGFβ1可直接或間接抑制NKG2D的表達(dá)。TGFβ還能影響腫瘤內(nèi)的髓系細(xì)胞類型，包括MDSCs、巨噬細(xì)胞（macrophages）和中性粒細(xì)胞（neutrophils）。這些細(xì)胞在腫瘤生長的早期積累，以響應(yīng)由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子和細(xì)胞因子（包括TGFβ）。雖然巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的進(jìn)化是為了清除感染源和受損細(xì)胞，但在癌癥發(fā)展期間，它們響應(yīng)由癌細(xì)胞和/或腫瘤微環(huán)境中的其它細(xì)胞釋放的因子（如TGFβ），發(fā)展出了促腫瘤表型，分別為M2樣表型和N2樣表型。MDSCs可抑制NK細(xì)胞的活性，并有助于TGFβ的轉(zhuǎn)移作用。TGFβ還可抑制DCs細(xì)胞和其它髓系細(xì)胞的抗原遞呈，促進(jìn)免疫抑制活性。TGFβ對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)也有抑制作用，這可以通過直接影響CD8+T細(xì)胞或間接影響控制CD8+T細(xì)胞功能的的輔助細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。一系列抑制TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的候選藥物/療法已被開發(fā)出來，且正在接受評(píng)估，其中一些已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試（表1）。大部分抑制TGFβ 信號(hào)傳導(dǎo)的候選藥物/療法屬于以下4大類：1）抑制TGFβ受體激酶的小分子，如Galunisertib及其下一代衍生物LY3200882(NCT02937272、NCT4031872)、vactosertib以及PF-06952229 (NCT03685591)；2）阻止TGFβ與受體結(jié)合的抗體，如Fresolimumab及其下一代衍生物SAR439459（NCT03192345）、NIS793 (NCT02947165)、IMC-TR1；3）TGFβ配體陷阱，如AVID200 (NCT03834662)、Bintrafusp；4）選擇性干擾潛伏態(tài)TGFβ復(fù)合物激活的藥物，如ABBV-151 (NCT03821935)。表1 測試TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的臨床試驗(yàn)來源：Nature Reviews Clinical Oncology
值得一提的是，由于TGFβ抑制劑單藥治療臨床療效有限，目前業(yè)界正在嘗試大量的聯(lián)合治療，如聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）、癌癥疫苗、過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（如CAR-T）。TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)通過直接作用于腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的其它細(xì)胞類型，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)活性高已被證實(shí)與多種抗癌治療的耐藥性有關(guān)，包括化療和分子靶向治療。腫瘤內(nèi)TGFβ信號(hào)增強(qiáng)也是患者響應(yīng)免疫療法的障礙。那些能夠響應(yīng)PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體以及CAR-T細(xì)胞療法的少部分患者都表現(xiàn)出較低的TGF-β信號(hào)特征。該綜述的作者們認(rèn)為，毫無疑問，抑制TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)將增強(qiáng)患者對(duì)抗PD-1–PD-L1療法的響應(yīng)。考慮到TGFβ信號(hào)在非病理生理過程中的作用，系統(tǒng)抑制TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)伴隨不良事件的發(fā)生并不令人驚訝。盡管對(duì)破壞TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)生理活性可能會(huì)導(dǎo)致不良事件的這一擔(dān)心曾大大阻礙TGFβ抑制劑的開發(fā)，但目前TGFβ抑制劑的早期臨床試驗(yàn)顯示，不良事件一般可控制，且這類療法在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，反應(yīng)顯著且持久。未來，瘤內(nèi)選擇性靶向TGFβ抑制劑將大大降低不良事件的嚴(yán)重程度并增加治療機(jī)會(huì)。使用雙特異性藥物抑制TGFβ或使用藥物干擾組織表達(dá)受限的TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)組成有望帶來新療法。此外，將TGFβ抑制劑與腫瘤靶向CAR-T細(xì)胞、病毒載體、納米顆粒或溶瘤病毒相結(jié)合可能會(huì)提供額外的機(jī)會(huì)。
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