人體的生物鐘系統(tǒng)通過控制多種復(fù)雜的代謝通路來調(diào)控多種循環(huán)生理過程。很多流行病學(xué)和臨床的數(shù)據(jù)表明生物鐘系統(tǒng)的破壞和腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在著密不可分的聯(lián)系。并且，近數(shù)十年的動(dòng)物模型研究和分子機(jī)制研究的結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤代謝和生物鐘網(wǎng)絡(luò)之間的密切聯(lián)系。那究竟生物鐘的是否能夠調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程呢？
今天為大家介紹的是加州大學(xué)歐文分校的Paolo Sassone-Corsi教授和Selma Masri教授于2018年發(fā)表在Nature medicine雜志上的關(guān)于腫瘤細(xì)胞代謝與生物鐘關(guān)系的部分討論。
——早期流行病學(xué)研究介紹——
早在2007年的時(shí)候，我們對(duì)生物鐘和癌癥的關(guān)系認(rèn)識(shí)比較淺顯，國(guó)際癌癥研究組織（the International Agency for Research on Cancer ,IARC）指出，倒班工作“shift work”會(huì)破壞人體內(nèi)在的生物節(jié)律，被列為致癌等級(jí)為2A的一種潛在的致癌因素。流行病學(xué)的數(shù)據(jù)表明倒班工作者患乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人要高。挪威一家護(hù)士研究中心曾經(jīng)做過類似的研究，他們發(fā)現(xiàn)倒班工作少于30年的護(hù)士患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群要大一些，而工作30年以上的護(hù)士人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)則提高更多（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)大約是正常人的1.36倍）。隨著研究的逐步加深，研究者們發(fā)現(xiàn)，晚上過多的燈光刺激可能不是影響生物節(jié)律和腫瘤發(fā)生的唯一因素。2018年Bernard Srour教授等人發(fā)現(xiàn)攝食時(shí)間過晚（比如，早飯9:30以后才吃）也有非常重要的影響。研究的41,398個(gè)成年人數(shù)據(jù)顯示，攝食時(shí)間過晚的人群患乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，這兩種癌癥的患癌風(fēng)險(xiǎn)比分別是1.48和2.20.流行病學(xué)的研究數(shù)據(jù)可以看出生物節(jié)律的破壞和腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在著密切聯(lián)系。基于這些認(rèn)識(shí)，后續(xù)很多研究者也展開了進(jìn)一步的驗(yàn)證和探索。
——癌癥起始細(xì)胞與生物鐘聯(lián)系——
十幾年來，研究者們運(yùn)用遺傳工程小鼠模型做了大量的研究發(fā)現(xiàn)生物鐘系統(tǒng)能夠調(diào)控或者決定特定組織的干細(xì)胞群的代謝行為。由于這些干細(xì)胞被認(rèn)為和癌癥起始細(xì)胞享有很多共同的特征，人們不禁就提出一些問題，比如，干細(xì)胞或者癌癥起始細(xì)胞的生物鐘是否有非常不同的轉(zhuǎn)錄程序？確實(shí)有很多的研究支撐生物鐘網(wǎng)絡(luò)的組成元件能夠調(diào)控干細(xì)胞的功能，比如核心元件BMAL1可以轉(zhuǎn)錄調(diào)控干細(xì)胞調(diào)控基因?qū)崿F(xiàn)干細(xì)胞的異質(zhì)性；決定造血干細(xì)胞遷移的關(guān)鍵趨化因子CXCL12也受生物鐘調(diào)控節(jié)律性地表達(dá)。Paolo Sassone-Corsi教授和 Salvador Aznar Benitah教授等人對(duì)衰老的表皮細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞和肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路研究也發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞受生物鐘影響的轉(zhuǎn)錄調(diào)控確實(shí)有別于其他細(xì)胞，比如干細(xì)胞會(huì)重編程自己的日常節(jié)律功能來適應(yīng)一些環(huán)境壓力。
那基于此前的研究，我們不禁要問生物鐘的調(diào)控作用究竟能夠改變癌癥起始細(xì)胞的致癌潛力呢？然而，目前來看，答案并不明朗?；蛘哒f生物鐘對(duì)癌癥發(fā)生的控制可能是雙向的。表皮細(xì)胞敲除Bmal1的小鼠激活Ras通路呈現(xiàn)更小概率的致癌性質(zhì)，而類似的角質(zhì)細(xì)胞小鼠模型，Bmal1的缺失會(huì)提高細(xì)胞的分裂能力，其對(duì)紫外線照射引起的的DNA損傷敏感性也會(huì)極大提高。而Benjamin L.Ebert教授在急性白血病研究中，Bmal1的敲除會(huì)促進(jìn)白血病干細(xì)胞分化，使急性白血病致病性減弱。因而，Bmal1究竟在癌癥起始細(xì)胞進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的過程中扮演什么角色還不甚清楚。但在特定的癌癥類型的研究中，破壞生物鐘的影響還沒有見到這種矛盾的報(bào)道。比如，Yong Zhu教授發(fā)現(xiàn)生物鐘核心元件CLOCK的啟動(dòng)子區(qū)域的超甲基化會(huì)減少乳腺癌患癌風(fēng)險(xiǎn)，健康細(xì)胞中的CLOCK蛋白水平也會(huì)比乳腺癌細(xì)胞要低一些。他們?cè)诹硗庖豁?xiàng)報(bào)道中，也發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞的CRY2啟動(dòng)子區(qū)域也同樣存在超甲基化現(xiàn)象。
——小結(jié)——
總而言之，生物鐘系統(tǒng)對(duì)癌癥發(fā)生的調(diào)控作用，可能因細(xì)胞類型不同而表現(xiàn)的功能也不盡相同，也要綜合生物鐘各種元件蛋白在不同癌癥亞型從腺瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔┻^程中發(fā)揮的具體功能來討論。因而，想通過生物鐘系統(tǒng)來調(diào)控癌癥發(fā)生發(fā)展過程，并非之前簡(jiǎn)單的認(rèn)知，上調(diào)增強(qiáng)生物鐘振蕩的元件功能即可，因?yàn)楹芏嘣鞍自诓煌┌Y類型的發(fā)展過程中很可能扮演了截然相反的角色。
參考文獻(xiàn)
Masri, Selma, and Paolo Sassone-Corsi."The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms." Nature medicine 24.12 (2018): 1795.
Srour, Bernard, et al. "Circadian nutritional behaviours and cancer risk: New insights from the NutriNet‐Santé prospective cohort study." International journal of cancer (2018).
Hoffman, Aaron E., et al. "CLOCK in breast tumorigenesis: genetic, epigenetic, and transcriptional profiling analyses." Cancer research (2010): 0008-5472.
Puram, Rishi V., et al. "Core circadian clock genes regulate leukemia stem cells in AML." Cell 165.2(2016): 303-316.
Janich, Peggy, et al. "The circadian molecular clock creates epidermal stem cell heterogeneity." Nature 480.7376(2011): 209.
Sato, Shogo, et al. "Circadian reprogramming in the liver identifies metabolic pathways of aging." Cell 170.4(2017): 664-677.
作者：小魚兒
編輯：林康杰
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