編譯：解螺旋.子非魚
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生物鐘，即生理鐘，是生物體一切生命活動的內(nèi)在節(jié)律。正所謂“吃喝拉撒睡”皆有定時，隨生理時鐘周期循環(huán)。常言道“睡覺睡到自然醒”是人生一大享樂，而“自然醒”就是人體生物鐘作用的結(jié)果。生物鐘受到了許多外因和內(nèi)因的影響，對于維持代謝和生理內(nèi)穩(wěn)態(tài)非常重要。
早已有研究證實，每個人從他誕生之日直至生命終結(jié)，體內(nèi)都存在著多種自然節(jié)律，如體力、智力、情緒、血壓、經(jīng)期等，人們將這些生物節(jié)律或生命節(jié)奏比喻為人體的“隱形時鐘”。
其實，人類對生物鐘的關(guān)注可以追溯到19世紀末。上世紀初，德國內(nèi)科醫(yī)生威爾赫姆·弗里斯和奧地利心理學(xué)家赫爾曼·斯瓦波達，通過長期臨床觀察，發(fā)現(xiàn)在病人的病癥、情感以及行為的起伏中，存在著一個以23天為周期的體力盛衰和以28天為周期的情緒波動。
20年后，奧地利因斯布魯大學(xué)的阿爾弗雷特·泰爾其爾教授，在研究了數(shù)百名高中和大學(xué)學(xué)生的考試成績后，發(fā)現(xiàn)人的智力是以33天為波動周期的。因而，科學(xué)家們將體力、情緒與智力盛衰起伏的周期性節(jié)奏，繪制出了三條波浪形的人體生物節(jié)律曲線圖，被形象地喻為一曲優(yōu)美的生命重奏。直到了20世紀中葉，生物學(xué)家才根據(jù)生物體存在周期性循環(huán)節(jié)律活動的事實，創(chuàng)造了“生物鐘”一詞。
而關(guān)于生物鐘的真正起源，學(xué)術(shù)界產(chǎn)生了3種類型的學(xué)說：外源說、內(nèi)源說和綜合說。
外源說認為，某些復(fù)雜的宇宙信息，比如電場變化、地磁變化、光和月球引力的變化等是控制生命節(jié)律現(xiàn)象的動因。內(nèi)源說則持相反觀點，認為生命節(jié)律是由人體自身內(nèi)在的因素決定的，即在與外界條件隔絕的調(diào)節(jié)條件下，也表現(xiàn)出相似的節(jié)律。而綜合說則認為生物節(jié)律是人體與環(huán)境相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。
一般而言，人體的生物鐘分為兩種時型：“早起的鳥兒”和“夜貓子”類型。前者習(xí)慣早睡早起，一旦熬夜就會苦不堪言；而后者卻恰恰相反，時間越接近零點，他們就越精神，興奮的跟摔不死的泥鰍一般，自然早起對“夜貓子”而言也就成為了一件痛苦不堪的事情。
盡管夜貓子醒來的時間晚，但卻不像“早起的鳥兒”一樣那么容易感到疲勞。究其原因，是因為夜貓子身體里釋放的褪黑素（可使人陷入睡眠狀態(tài)）比較少。另外，夜貓子之所以早上不想吃東西，是因為人體在睡覺時，會對食欲產(chǎn)生抑制作用，一旦清醒過來就會再次產(chǎn)生食欲，夜貓子的這個過程會相對緩慢一些，所以他們晚上經(jīng)常會暴飲暴食。我似乎發(fā)現(xiàn)自己變成圓滾滾的原因了。
那么為什么有的人“勤快”有的人就這樣“懶”？英格蘭薩里大學(xué)時間生物學(xué)家西蒙·阿契爾博士及其科研組認為，基因Period-3才是決定你是“早起的鳥兒”還是“夜貓子”的關(guān)鍵。一般，擁有較長的Period-3基因的人屬于“早起的鳥兒”，而擁有較短Period-3的人則屬于“夜貓子”。
有時，我們自認為的“時型”會出偏差，比如很多夜貓子需要大量飲用咖啡、濃茶來提神。且美國西北大學(xué)菲利斯·澤教授也認為深夜接觸太多光照，如電腦和智能手機的屏幕亮光，可能會對生物鐘信號產(chǎn)生干擾，致使你感覺不到疲倦。而生物鐘的擾亂也意味著身體的其他功能被打亂，這就也為疾病入侵留下了可乘之機。
所以，小魚真誠地奉勸各位愛熬夜的小伙伴們，請不要再挑戰(zhàn)你的生物鐘了。因為與自身規(guī)律做對，一定會給自己的身體帶來不可預(yù)知的疾病，埋下痛苦的種子。當(dāng)身體大聲叫囂著要罷工時，彼時你再想要后悔，已經(jīng)太晚了。
六：7：00-9：00，餓了整晚，腸胃開始吸收營養(yǎng)，這個時候的早餐一定要吃好，高營養(yǎng)，低刺激低脂肪最佳，非常適合吸收并且不給胃添加負擔(dān)。
現(xiàn)在本文就將近期關(guān)于生物鐘的研究進展進行盤點，供大家參考。
1.氧氣，重啟生物鐘的關(guān)鍵所在
這項研究認為，低氧信號通過延緩生物鐘周期和減弱震蕩幅度反向調(diào)控生物鐘?？蒲姓咄ㄟ^對低氧誘導(dǎo)因子HIF1A和核心生物鐘元件BMAL1進行ChIP-seq分析，揭示了低氧條件下生物鐘會發(fā)生改變，且急性缺氧時所造成的嚴重后果與生物鐘節(jié)律缺陷有關(guān)。因而，生物鐘可在病理條件下調(diào)節(jié)低氧應(yīng)答，可降低低氧相關(guān)疾病的嚴重性。
參考文獻：Reciprocal Regulation between the Circadian Clock and Hypoxia Signaling at the Genome Level in Mammals
2.生物鐘網(wǎng)絡(luò)分子機制
在本文研究中，中國學(xué)者利用ZBTB20敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)ZBTB20通過調(diào)控生物鐘核心起搏器視交叉神經(jīng)核（SCN）中的PROKR2神經(jīng)元的表達而影響小鼠的早晚活動峰。ZBTB缺失的小鼠表現(xiàn)出完全失去晚峰活動，而出現(xiàn)了早峰增強的現(xiàn)象，進而也說明了早晚峰活動是相互偶聯(lián)的。這項研究揭示了哺乳動物與太陽同步和合作的重要分子機制，從而使得哺乳動物能夠適應(yīng)季節(jié)變化，整體重置生物鐘網(wǎng)絡(luò)。
參考文獻：Loss of ZBTB20 impairs circadian output and leads to unimodal behavioral rhythms
3.“多面能手”胰島素，調(diào)控肝臟生物鐘
生物鐘依據(jù)其存在部位的不同可分為兩種：一種是存在于下丘腦視交叉上核的中心生物鐘，即主生物鐘；另一種是存在于外周組織，如肝臟、肌肉等，即外周生物鐘。外周生物鐘除了受中心生物鐘的調(diào)控之外，還受到一些其他因素的調(diào)控，如溫度、飲食等。
上海中科院的研究者發(fā)現(xiàn)在進食狀態(tài)下，胰島素可通過肝細胞表面的受體激活細胞內(nèi)PI3K-AKT2信號通路，并磷酸化Bmal1-Ser42使得Bmal1穩(wěn)定在細胞質(zhì)中，進而抑制Bmal1/Clock下游基因的表達。揭示了胰島素調(diào)控肝臟生物鐘發(fā)生的分子機制。
參考文獻：Insulin post-transcriptionally modulates Bmal1 protein to affect the hepatic circadian clock
4.生物鐘決定你脆弱的時刻
生物鐘決定著生物的睡眠模式、體溫變化、免疫系統(tǒng)和激素分泌，而這些周期性變化受到一些關(guān)鍵基因控制，如Bmall和Clock。為了研究晝夜節(jié)律對病毒感染的影響，劍橋大學(xué)的研究者在不同時段用皰疹病毒感染正常的小鼠，隨后評估病毒感染和擴散水平。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)黎明時段（休息階段）受感染小鼠比十小時后受感染小鼠（活躍階段）的病毒復(fù)制水平高十倍。隨后研究者在缺乏Bmall的小鼠中重復(fù)上述實驗，發(fā)現(xiàn)不論何時感染，小鼠體內(nèi)的病毒復(fù)制水平都很高。這說明了生物鐘紊亂會增加病毒感染的幾率。
參考文獻：Cell autonomous regulation of herpes and influenza virus infection by the circadian clock
5.REV-ERBα—生物鐘強度的“決策者”
在本文研究中，研究者首先分析了小鼠肝臟中 REV-ERBα的水平和分子特征，發(fā)現(xiàn)當(dāng)該蛋白在白天表達水平達到高峰時，CDK1和FBXW7蛋白可與 REV-ERBα互作，使其表達在半夜時降到最低。
隨后，研究者通過靶向這些蛋白阻斷小鼠肝臟中 REV-ERBα降解時，可抑制基因表達的正常日常波動，但這一周期的定時不受影響。且僅改變基因表達振動的幅度就可顯著影響血液中脂肪和糖類的水平。這是科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)控制生物鐘振幅而非定時的方法。
參考文獻：Circadian Amplitude Regulation via FBXW7-Targeted REV-ERBα Degradation
6.生物鐘基因表達的精密時空調(diào)控
近年研究認為細胞間期的染色體存在高級結(jié)構(gòu)。因而，線性距離上較遠甚至不在同一條染色體上的兩個位點之間可由一些染色體結(jié)構(gòu)性蛋白（粘合素和CTCF蛋白）介導(dǎo)而有些物理接觸。
這項研究揭示了晝夜節(jié)律生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄是建立在染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上。如圖所示，Bmal1為節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子，COG為節(jié)律基因，粘合素（cohesin）單獨結(jié)合的位點可介導(dǎo)增強子和啟動子的相互作用，可促進節(jié)律基因的表達；粘合素和CTCF共同結(jié)合位點則可以阻斷增強子的調(diào)控，抑制節(jié)律基因的表達。
參考文獻：Long-Range Chromosome Interactions Mediated by Cohesin Shape Circadian Gene Expression
7.被肺癌劫持的肝臟生物鐘
加州大學(xué)的研究者通過小鼠動物模型發(fā)現(xiàn)，盡管肺癌對核心生物鐘沒有影響，但是肺腺癌可通過STAT3-Socs3通路改變促炎癥反應(yīng)對肝臟發(fā)出信號，從而重建管理代謝途徑的生物鐘機制。
這個過程中導(dǎo)致AKT，AMPK和SREBP信號中斷，肝臟中的胰島素信號通路被抑制，從而導(dǎo)致糖耐量下降和脂質(zhì)代謝的重組。
參考文獻：Lung Adenocarcinoma Distally Rewires Hepatic Circadian Homeostasis
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