診療規(guī)范
診/療/規(guī)/范
風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機制、分類標(biāo)準(zhǔn)、靶向治療、妊娠管理等方面進(jìn)展日新月異，亟待將診療規(guī)范更新和統(tǒng)一。2021年，由中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會編寫的《風(fēng)濕病診療規(guī)范（2021）》即將正式出版。“中華風(fēng)濕病學(xué)”公眾號獨家發(fā)布“痛風(fēng)診療規(guī)范”，讓您先睹為快！
痛風(fēng)診療規(guī)范
診療要點
痛風(fēng)的病理生理基礎(chǔ)是高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作常于夜間，起病急驟，疼痛進(jìn)行性加劇，12小時左右達(dá)到高峰，癥狀多于數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解。除關(guān)節(jié)受累外，長期高尿酸血癥還可引起腎臟病變及心腦血管損害。
美國風(fēng)濕病學(xué)會1977年痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)、2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)是目前被廣泛認(rèn)可的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。
降尿酸藥物需個體化選擇，目前國內(nèi)常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司他）和促進(jìn)尿酸排泄（苯溴馬隆）兩類。
痛風(fēng)和高尿酸血癥的治療重在慢性病管理，維持血尿酸長程達(dá)標(biāo)是痛風(fēng)藥物降尿酸治療的主要原則之一。
基因陽性與別嘌醇嚴(yán)重藥疹相關(guān)，建議在使用別嘌醇前檢測HLA-B*5801基因。
四、治療方案及原則
（一）非藥物治療
（二）降尿酸藥物治療
1.降尿酸治療的指征 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作≥2次，或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次且同時合并以下任何一項：年齡＜40歲、血尿酸＞480μmol/L、有痛風(fēng)石或關(guān)節(jié)腔尿酸鹽沉積證據(jù)、尿酸性腎石癥或腎功能損害[估算腎小球濾過率（eGFR）＜90ml/min］、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，在非藥物干預(yù)無效情況下，開始藥物降尿酸治療。
2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)管理指南對藥物降尿酸治療（ULT）的指征按照不同推薦強度給出建議：①強烈推薦，有以下任何一種情況的痛風(fēng)患者開始行ULT：皮下痛風(fēng)石≥1個，有證據(jù)表明存在痛風(fēng)引起的任何影像學(xué)損害，或痛風(fēng)頻繁發(fā)作（≥2次/年）；②有條件推薦：對曾經(jīng)發(fā)作＞1次，但發(fā)作不頻繁（＜2次/年）的痛風(fēng)患者開始ULT；對首次出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作的患者，有條件反對起始ULT；對于首次痛風(fēng)發(fā)作且合并中重度慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）（CKD 3期及3期以上）、血尿酸＞9mg/dl或尿路結(jié)石的患者，有條件推薦起始ULT；無癥狀高尿酸血癥患者（血尿酸＞6.8mg/dl，無痛風(fēng)發(fā)作或皮下痛風(fēng)石），有條件反對起始ULT。
2.降尿酸治療的時機 因血尿酸波動可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，既往大多數(shù)痛風(fēng)指南均不建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。也有部分指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用下，允許在痛風(fēng)急性期進(jìn)行降尿酸治療，但該建議的依據(jù)來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內(nèi)外學(xué)者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進(jìn)行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。
3.降尿酸治療的目標(biāo)和療程 痛風(fēng)患者降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸＜360μmol/L，并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸＜300μmol/L，直至痛風(fēng)石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標(biāo)改為血尿酸＜360μmol/L，并長期維持。因人體中尿酸有其重要的生理功能，血尿酸過低，可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。因此建議降尿酸治療時，血尿酸不低于180μmol/L。
4.降尿酸治療 降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內(nèi)常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司他）和促進(jìn)尿酸排泄（苯溴馬隆）兩類。別嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1，抑制腎小管尿酸重吸收而促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。
（1）別嘌醇：作為一線治療選擇。成人初始劑量為50～100mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平1次，未達(dá)標(biāo)患者每次可遞增50～100mg，最大劑量為600mg/d，分3次服用。腎功能不全患者需謹(jǐn)慎，起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR，緩慢增加劑量，嚴(yán)密監(jiān)測皮膚改變及腎功能。eGFR 15～45ml/min者推薦劑量為50～100mg/d；eGFR＜15ml/min者禁用。由于HLA-B*5801基因陽性是別嘌醇嚴(yán)重藥疹發(fā)生的危險因素，建議如條件允許，治療前進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測。
（2）非布司他：初始劑量為20～40mg/d，每4周左右評估血尿酸，不達(dá)標(biāo)者可逐漸遞增劑量，最大劑量為80mg/d。輕中度腎功能不全（eGFR≥30ml/min）者無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全（eGFR＜30ml/min）者慎用。基于非布司他和別嘌醇用于合并心血管疾病痛風(fēng)患者中的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可能造成合并心血管疾病的痛風(fēng)患者的死亡風(fēng)險增加，雖然目前尚無定論，但對有心血管疾病病史或新發(fā)心血管疾病者，需謹(jǐn)慎使用并隨訪監(jiān)測，警惕心血管血栓事件的發(fā)生。
（3）苯溴馬?。撼扇似鹗紕┝繛?5～50mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平，若不達(dá)標(biāo)，可逐漸遞增劑量，最大劑量100mg/d。可用于輕中度腎功能異?；蚰I移植患者，eGFR 20～60ml/min者推薦劑量不超過50mg/d；eGFR＜20ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用。對使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭議，2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會《痛風(fēng)管理指南》不建議合并堿化尿液治療，國內(nèi)專家建議視個體情況而定，若患者合并尿酸性腎結(jié)石和/或尿pH小于5，依然建議給予適當(dāng)堿化尿液治療，并且需要監(jiān)測尿pH值。
（4）其他降尿酸藥物：對難治性痛風(fēng)，其他藥物療效不佳或存在禁忌證，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸氧化酶，包括拉布立海（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase），不建議將其作為一線用藥。新型降尿酸藥物RDEA594（lesinurad），通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1和有機酸轉(zhuǎn)運子發(fā)揮作用，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前上述藥物尚未在國內(nèi)上市。
（三）急性期治療
急性期治療原則是快速控制關(guān)節(jié)炎癥和疼痛。急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢，盡量在發(fā)作24小時內(nèi)開始應(yīng)用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎藥，當(dāng)存在治療禁忌或治療效果不佳時，也可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。若單藥治療效果不佳，可選擇上述藥物聯(lián)合治療，但不推薦非甾體抗炎藥與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用，因其有共同的胃腸道不良反應(yīng)。對上述藥物不耐受或有禁忌時，國外也有應(yīng)用白介素1（IL-1）受體拮抗劑作為二線痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療。目前無證據(jù)支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風(fēng)急性發(fā)作有效。
1.秋水仙堿 建議應(yīng)用低劑量秋水仙堿，首劑1mg，1小時后追加0.5mg，12小時后按照0.5mg，1～3次/d。最宜在痛風(fēng)急性發(fā)作12小時內(nèi)開始用藥，超過36小時療效明顯下降。當(dāng)eGFR 30～60ml/min時，秋水仙堿最大劑量為0.5mg/d；eGFR 15～30ml/min時，秋水仙堿最大劑量為0.5mg/qod；eGFR＜15ml/min或透析患者禁用。該藥可能造成胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，同時可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制，應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)。使用強效P糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑（如環(huán)孢素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙堿。
2.非甾體抗炎藥 痛風(fēng)急性發(fā)作應(yīng)盡早應(yīng)用足量非甾體抗炎藥的速效劑型，主要包括非特異性環(huán)氧合酶（COX）抑制劑和特異性COX-2抑制劑。非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風(fēng)險；特異性COX-2抑制劑的胃腸道風(fēng)險較非特異性COX抑制劑降低50％左右，但活動性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。此外，非甾體抗炎藥也可出現(xiàn)腎損害，注意監(jiān)測腎功能；腎功能異常的患者應(yīng)充分水化，并監(jiān)測腎功能，eGFR＜30ml/min且未行透析的患者不宜使用。特異性COX-2抑制劑還可能增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，高風(fēng)險人群應(yīng)用須謹(jǐn)慎。常用非甾體抗炎藥見表9-3。
注：COX，環(huán)氧合酶。
3.糖皮質(zhì)激素 主要用于急性痛風(fēng)發(fā)作伴有全身癥狀，或秋水仙堿和非甾體抗炎藥無效或使用禁忌，或腎功能不全的患者。一般推薦潑尼松0.5mg/(kg·d)連續(xù)用藥5～10天停藥，或用藥2～5天后逐漸減量，總療程為7～10天，不宜長期使用。若痛風(fēng)急性發(fā)作累及大關(guān)節(jié)時，或口服治療效果差，可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)或肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，如復(fù)方倍他米松和曲安奈德，但需排除關(guān)節(jié)感染，并避免短期內(nèi)反復(fù)注射。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道風(fēng)險、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。
（四）痛風(fēng)急性發(fā)作預(yù)防治療
（五）其他治療
1.慢性尿酸鹽腎病 一旦確診即開始非藥物治療，療效不佳者根據(jù)尿酸水平及合并癥開始藥物治療。出現(xiàn)腎功能損害（G2期及以上）、尿酸性腎石癥患者血尿酸超過480μmol/L即開始降尿酸治療，治療目標(biāo)值＜360μmol/L。注意避免使用有可能損害腎臟的藥物。
2.尿酸性腎結(jié)石 直徑小于0.5～1.0cm，且未導(dǎo)致尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀的患者，可考慮一般療法，增加液體攝入、限制高嘌呤飲食及適當(dāng)運動，同時可以給予堿化尿液治療，維持尿pH在6.2～6.9；若大于1.0cm和/或出現(xiàn)尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀，可酌情采用排石療法、體外沖擊波碎石和/或手術(shù)治療。
3.痛風(fēng)石 經(jīng)積極治療，血尿酸降至300μmol/L以下維持6個月以上，部分痛風(fēng)石可逐漸溶解、縮小。對于痛風(fēng)石較大，壓迫周圍神經(jīng)或痛風(fēng)石破潰，經(jīng)久不愈者可考慮手術(shù)治療，但患者術(shù)后仍須接受規(guī)范化綜合治療。
五、預(yù)后
編寫組：
徐 東 北京協(xié)和醫(yī)院
朱小霞 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
鄒和建 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
林 禾 福建省立醫(yī)院
趙 巖 北京協(xié)和醫(yī)院
編輯組：
耿研、王立、張文、張卓莉、趙巖
中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會
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