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（一）病程

傳統(tǒng)的痛風自然病程分為無癥狀高尿酸血癥期、急性發(fā)作期、發(fā)作間歇期和慢性痛風石病變期。在2018版歐洲抗風濕病聯(lián)盟更新的痛風診斷循證專家建議中，將痛風的病程分為臨床前期（無癥狀高尿酸血癥及無癥狀MSU晶體沉積）和痛風期（即臨床期，分為痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期及發(fā)作間期、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎期）。

1.急性發(fā)作期：典型痛風發(fā)作常于夜間發(fā)作，起病急驟，疼痛進行性加劇，12h左右達高峰。疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關(guān)節(jié)及周圍軟組織紅腫，皮溫升高，觸痛明顯。癥狀多于數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解。多數(shù)患者發(fā)病前無先驅(qū)癥狀，部分患者發(fā)病前有疲乏、周身不適及關(guān)節(jié)局部刺痛等先兆。首次發(fā)作多為單關(guān)節(jié)受累，50%以上發(fā)生于第一跖趾關(guān)節(jié)。痛風好發(fā)于下肢，如足背、足跟、踝、膝關(guān)節(jié)，指、肘、腕關(guān)節(jié)也可受累。隨著病程進展，反復發(fā)作的患者受累關(guān)節(jié)逐漸增多，少數(shù)可影響到骶髂關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)，也可累及關(guān)節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且發(fā)作的癥狀和體征漸趨不典型。部分嚴重的患者發(fā)作時可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、心悸等。發(fā)作前多有誘發(fā)因素，多為飲酒、高嘌呤飲食、受冷和劇烈運動。

2.發(fā)作間歇期：急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作緩解后一般無明顯后遺癥狀，偶有炎癥區(qū)皮膚色素沉著。二次發(fā)作的間隔時間無定論，多數(shù)患者在初次發(fā)作后1～2年內(nèi)復發(fā)，隨著病情的進展，發(fā)作頻率逐漸增加，發(fā)作持續(xù)時間延長，無癥狀的間隙期縮短，甚至部分患者發(fā)作后癥狀不能完全緩解，關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)存在。

3.慢性痛風石病變期：皮下痛風石和慢性痛風石關(guān)節(jié)炎是長期血尿酸顯著升高未受控制的結(jié)果，兩者經(jīng)常同時存在。皮下痛風石常見的發(fā)生部位為耳廓、反復發(fā)作關(guān)節(jié)的周圍以及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等處，外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，破潰后排出白色粉狀或糊狀物，不易愈合。慢性痛風石關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)內(nèi)沉積大量MSU晶體導致痛風石形成，表現(xiàn)為持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、畸形和功能障礙，其可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)的破壞、關(guān)節(jié)周圍組織纖維化、繼發(fā)退行性變等。

（二）并發(fā)癥和伴發(fā)疾病

 1. 腎臟病變：痛風的發(fā)病過程中，尿酸鹽也可沉積在泌尿系統(tǒng)，導致急性或慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石。

（1）急性尿酸鹽腎病：由于血和尿中尿酸水平急劇上升，大量尿酸結(jié)晶沉積于腎小管、集合管等處，造成急性尿路梗阻。臨床表現(xiàn)為急性少尿、無尿，急性腎衰竭，尿中可見大量尿酸結(jié)晶。這種情況在原發(fā)性痛風中少見，多見于由于惡性腫瘤及其放化療（即腫瘤溶解綜合征）等繼發(fā)原因引起。

（2）慢性尿酸鹽腎?。阂步型达L性腎病，為持續(xù)高尿酸血癥時尿酸鈉結(jié)晶沉積在遠端集合管和腎間質(zhì)，特別是腎髓質(zhì)和乳頭區(qū)，從而激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，損傷內(nèi)皮細胞，進而引起腎小球高壓力、慢性炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化等病理改變，導致慢性尿酸鹽腎病。臨床表現(xiàn)為由于尿濃縮功能下降導致夜尿增多，晚期因腎小球濾過功能下降出現(xiàn)腎功能不全的表現(xiàn)，如高血壓、水腫、貧血等。

（3）尿酸性尿路結(jié)石：尿中尿酸濃度過飽和時在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結(jié)石，有痛風病史的高尿酸血癥患者中腎結(jié)石發(fā)生率約為20%～25%，可出現(xiàn)在痛風關(guān)節(jié)炎之前。結(jié)石造成尿路梗阻時可引起腎絞痛、血尿和排尿困難，嚴重者繼發(fā)泌尿系感染、腎盂擴張積水等。

2. 代謝綜合征：痛風患者往往伴有體內(nèi)代謝異常，易并發(fā)肥胖癥、高血壓、高脂血癥、2型糖尿病等代謝綜合征的表現(xiàn)。

3. 心血管疾?。和达L患者存在高尿酸血癥，其是心血管疾病的獨立危險因素，同時與許多傳統(tǒng)的心血管危險因素相互作用參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。研究顯示，血尿酸水平每升高60μmol／L，女性心血管病病死率和缺血性心臟病病死率增加26％和30％，男性增加9％和17％。高尿酸血癥是女性全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素，高尿酸血癥對男性和女性冠心病的發(fā)生及預(yù)后影響不同，女性更大，可能與雌激素水平有關(guān)。

4. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病：血尿酸水平和神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系復雜，高尿酸血癥促進了缺血性卒中的發(fā)生，并與預(yù)后不良相關(guān)；但生理濃度的血尿酸水平對神經(jīng)系統(tǒng)同時有一定的保護作用，血尿酸水平過低則有可能增加神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風險。

1.常規(guī)化驗包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和泌尿系超聲檢查等。痛風急性發(fā)作期多數(shù)患者有紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白增快。慢性尿酸鹽腎病時，尿常規(guī)可顯示低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿。此外，應(yīng)根據(jù)患者的器官受累情況進行其他相應(yīng)的輔助檢查。

2.血尿酸測定：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測，血尿酸＞420μmol/L(7mg/dl）時，診斷高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響會有波動，應(yīng)多次測定。

3.尿尿酸測定：測定前需嚴格低嘌呤飲食5d后才能進行，24h尿尿酸排泄量＞600mg為尿酸生成過多型；＜600mg為尿尿酸排泄減少型；但不能除外兩種情況同時存在。在正常飲食情況下，24h尿尿酸排泄量以800mg進行區(qū)分。此項檢查目前不作為常規(guī)檢查。

5.HLA-B*5801基因檢測：與使用別嘌醇產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)，如Steven-Johnson或中毒性表皮壞死松解癥等重癥藥疹密切相關(guān)。我國大陸人群中HLA-B*5801基因陽性率為11.51%，以華南地區(qū)最高，可達20.19%。在有條件的地區(qū)應(yīng)用別嘌醇前應(yīng)進行基因檢測，以減少嚴重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

6.影像學：

(1)關(guān)節(jié)X線片可見由于MSU晶體沉積造成的關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)破壞，表現(xiàn)為偏心性圓形或卵圓形囊性變，甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損，骨缺損邊緣可呈“懸掛邊緣征”。晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙明顯變窄甚至消失，形成纖維性強直，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)半脫位或脫位，甚至病理性骨折。

(2)超聲對疑診痛風性關(guān)節(jié)炎或慢性痛風石關(guān)節(jié)炎患者的診斷更有意義。最重要的四種超聲征象是痛風石、聚集物(關(guān)節(jié)積液內(nèi)聚集的點狀高回聲，后方不伴聲影，又稱為暴風雪征)、軟骨表面的雙軌征（double contour，DC）和骨侵蝕，其中雙軌征是尿酸沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)特異性很高的表現(xiàn)，其診斷痛風性關(guān)節(jié)炎的敏感性為78%，特異性97%。

(3) 雙能CT（DECT）:能特異性識別尿酸鹽結(jié)晶，診斷痛風的敏感性為84%（81%～87%），特異性為93%（93%～96%）。對早期或無痛風石的患者雙能CT的敏感性要低一些，同時也有假陽性的情況。

7.關(guān)節(jié)腔穿刺/痛風石抽吸物MSU結(jié)晶檢查：偏振光顯微鏡下表現(xiàn)為2～20μm強的負性雙折光的針狀或桿狀的MSU晶體。但即使是痛風發(fā)作期該檢查也有陰性。

痛風診斷廣泛認可的是美國風濕病學會1977年痛風分類標準和2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制定的痛風分類標準（表1、2）。2018年歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦三步診斷痛風：第一步，尋找關(guān)節(jié)滑液或可疑痛風石抽吸物中的MSU晶體。如果第一步不可行，第二步通過臨床診斷【建立在存在高尿酸血癥和痛風相關(guān)臨床特征的基礎(chǔ)上，滿足下列特征時考慮臨床診斷（高度懷疑但非特異性表現(xiàn)）：足部（特別是第一跖趾關(guān)節(jié)）或踝關(guān)節(jié)單關(guān)節(jié)受累，之前類似的急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作史，快速開始的劇烈疼痛和腫脹（24h內(nèi)達峰），皮膚發(fā)紅，男性并存在相關(guān)的心血管疾病和高尿酸血癥】。第三步，當痛風的臨床診斷不確定且不能證實晶體時，建議尋找MSU晶體沉積的影像學證據(jù)，特別是超聲或雙能CT。

值得一提的是，美國風濕病學會1977年痛風分類標準和2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制定的痛風分類標準，均將關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)MSU作為診斷金標準?；诖?，對疑診痛風的炎性關(guān)節(jié)炎患者，均推薦在關(guān)節(jié)液或可疑痛風石抽吸物中尋找MSU結(jié)晶。需要強調(diào)的是，雖然高尿酸血癥是痛風的基礎(chǔ)，但并非高尿酸血癥的患者均會出現(xiàn)痛風，無關(guān)節(jié)炎癥狀的單純高尿酸血癥并不能診斷痛風。此外，痛風發(fā)作期間血尿酸有可能會正常，不能以此除外痛風的診斷。

（一）非藥物治療

痛風非藥物治療的總體原則是生活方式的管理，首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等；其次是控制痛風相關(guān)伴發(fā)病及危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。飲食方面需限制高嘌呤的動物性食品，如動物內(nèi)臟、貝殼和沙丁魚等，減少中等嘌呤食品的攝入。除了酒類，含有高果糖漿（High-fructose corn syrup、簡稱HFCS）的飲料也會導致血尿酸水平升高，應(yīng)限制飲用。需強調(diào)的是，飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。

（二）藥物治療

1.降尿酸治療的指證：目前國內(nèi)一般推薦：痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作≥2次；或痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次且同時合并以下任何一項：年齡＜40歲、血尿酸＞480μmol/L（8mg/dl）、有痛風石或關(guān)節(jié)腔尿酸鹽沉積證據(jù)、尿酸性腎石癥或腎功能損害[估算腎小球濾過率（eGFR）＜90ml/min ]、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，則立即開始藥物降尿酸治療。

2019年美國風濕病學會會議上公布的痛風臨床實踐指南（草案）中，對藥物降尿酸治療的指證按照不同推薦強度給出了建議：（1）強烈建議藥物治療：痛風出現(xiàn)影像破壞，頻繁發(fā)作（≥2次/年），存在痛風石時；（2）建議藥物治療：既往曾發(fā)作1次以上，但屬于非頻繁發(fā)作（＜2次/年）者；第一次發(fā)作但符合以下條件者：慢性腎臟病3期以上，血尿酸≥540μmol/L（9mg/dl）或存在泌尿系結(jié)石；（3）一般不建議藥物治療：不符合上述條件的第一次發(fā)作者；即使影像學（包括彩色超聲或雙能CT）提示存在MSU結(jié)晶沉積的無癥狀高尿酸血癥者。

2.降尿酸治療的時機：因血尿酸波動可導致痛風急性發(fā)作，大多數(shù)痛風指南均不建議在痛風急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。也有一些國外痛風指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用下，允許在痛風急性期進行降尿酸治療，但該建議的依據(jù)來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內(nèi)外學者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛風急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。

3.降尿酸治療的目標和療程：痛風患者降尿酸治療目標為血尿酸＜360μmol/L，并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎或痛風性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標為血尿酸＜300μmol/L，直至痛風石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標改為血尿酸＜360μmol/L，并長期維持。因人體中正常范圍的尿酸有其重要的生理功能，血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風險。因此建議，降尿酸治療時血尿酸不低于180μmol/L。

4.降尿酸治療：降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內(nèi)常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司他）和促進尿酸排泄（苯溴馬?。﹥深悺e嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1，抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。

（1）別嘌醇：作為一線治療選擇。成人初始劑量50～100 mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平1次，未達標患者每次可遞增50～100 mg，最大劑量600 mg/d，分3次服用。腎功能不全患者需謹慎，起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR，緩慢增加劑量，嚴密監(jiān)測皮膚改變及腎功能。eGFR 15～45ml/min者推薦劑量為50～100mg/d；eGFR <15ml/min者禁用。由于HLA-B*5801基因陽性是應(yīng)用別嘌醇發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素，建議如條件允許治療前進行HLA-B*5801基因檢測。

（2）非布司他：初始劑量20～40 mg/d，每4周左右評估血尿酸，不達標者可逐漸遞增加量，最大劑量80 mg/d。輕中度腎功能不全（eGFR≥30ml/min）者無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全（eGFR＜30ml/min）者慎用。基于非布司他和別嘌醇用于合并心血管疾病的痛風患者的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可能造成合并心血管疾病的痛風患者的死亡風險增加，雖然目前尚無定論，但對有心血管疾病病史或新發(fā)心血管疾病者，需謹慎使用并隨訪監(jiān)測，警惕心血管血栓事件的發(fā)生。

（3）苯溴馬隆：成人起始劑量25～50 mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平，若不達標，則緩慢遞增劑量至75 mg/d～100 mg/d?？捎糜谳p中度腎功能異?；蚰I移植患者，eGFR 20～60ml/min者推薦劑量不超過50 mg/d；eGFR<20ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用。對使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭議，目前多數(shù)學者仍認為需要堿化尿液維持尿pH值6.2～6.9。

（4）其他降尿酸藥物：對難治性痛風，其他藥物療效不佳或存在禁忌證，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸酶，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase），目前國內(nèi)均未上市，不建議將其作為一線用藥。

新型降尿酸藥物RDEA594（lesinurad），通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1和有機酸轉(zhuǎn)運子發(fā)揮作用，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達標的痛風患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前該藥尚未在國內(nèi)上市。

5.急性期治療：急性期治療原則是快速控制關(guān)節(jié)炎的癥狀。急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢，最好在發(fā)作24h內(nèi)開始應(yīng)用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎藥，當存在治療禁忌或治療效果不佳時，也可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗炎治療。若單藥治療效果不佳，可選擇上述藥物聯(lián)合治療。對上述藥物不耐受或有禁忌時，國外也有應(yīng)用白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑作為二線痛風急性發(fā)作期的治療。目前無證據(jù)支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風急性發(fā)作有效。

（1）秋水仙堿：建議應(yīng)用低劑量秋水仙堿，首劑1mg，此后0.5mg、2次/d。最宜在痛風急性發(fā)作12h內(nèi)開始用藥，超過36h療效明顯下降。eGFR 30～60ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5mg/d；eGFR 15～30ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5mg/2d；eGFR<15 ml/min或透析患者禁用。該藥可能造成胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，同時可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制，應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)。使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑（如環(huán)孢素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙堿。

（2）非甾體抗炎藥：痛風急性發(fā)作應(yīng)盡早應(yīng)用足量非甾體抗炎藥的速效劑型，主要包括非特異性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑和特異性COX-2抑制劑。非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風險；特異性COX-2抑制劑的胃腸道風險較非特異性COX抑制劑降低50%左右，但活動性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。此外，非甾體抗炎藥也可出現(xiàn)腎損害，注意監(jiān)測腎功能；腎功能異常的患者應(yīng)充分水化，并監(jiān)測腎功能，eGFR＜30ml/min且未行透析的患者不宜使用。特異性COX-2抑制劑還可能增加心血管事件發(fā)生的風險，高風險人群應(yīng)用須謹慎。常用非甾體抗炎藥見表3。

（3）糖皮質(zhì)激素：主要用于急性痛風發(fā)作伴有全身癥狀、或秋水仙堿和非甾體抗炎藥無效或使用禁忌、或腎功能不全的患者。一般推薦潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1 連續(xù)用藥5～10d停藥，或用藥2～5d后逐漸減量，總療程7～10d，不宜長期使用。若痛風急性發(fā)作累及大關(guān)節(jié)時，或口服治療效果差，可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)或肌肉注射糖皮質(zhì)激素，如復方倍他米松和曲安奈德，但需排除關(guān)節(jié)感染，并避免短期內(nèi)反復注射。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道風險、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

6.藥物降尿酸治療期間預(yù)防痛風急性發(fā)作：降尿酸治療期間易導致反復出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀，可給予預(yù)防治療。在初始降尿酸治療的3～6個月，口服小劑量秋水仙堿0.5mg，1～2次/d。當秋水仙堿無效或存在用藥禁忌時，考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預(yù)防性治療。上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時，也可應(yīng)用小劑量潑尼松（5～10mg/d）預(yù)防發(fā)作，但應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用的副作用。

本病預(yù)后相對良好，如果及早診斷并進行規(guī)范治療，大多數(shù)患者可正常工作生活。慢性期病變有一定的可逆性，長期規(guī)范達標治療可使痛風石縮小或消失，關(guān)節(jié)癥狀和功能改善，相關(guān)腎病也可減輕。伴發(fā)高血壓、糖尿病、其他腎病及心血管疾病者預(yù)后欠佳。