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文. 張瀟瀟

三陰性乳腺癌（TNBC），是指在癌組織免疫組織化學檢查中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人上皮生長因子受體2（HER-2）三項檢查結(jié)果均為陰性的乳腺癌，HER-2靶向藥物和激素治療雖然在治療大多數(shù)乳腺癌時效果顯著，遇到三陰性乳腺癌卻無能為力。

三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的15%~20%，與其他分型乳腺癌相比，特點是發(fā)病年齡早、腫瘤體積大、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的幾率大，是一種特別具有侵襲性、預后差的腫瘤，堪稱癌癥中的“惡霸”。這類乳腺癌患者的總生存期在過去的20年中幾乎沒有改變，治療手段進展緩慢，現(xiàn)階段的患者往往只能進行標準化療，且很容易出現(xiàn)耐藥。

（圖片來源：余韜,李巖. 三陰性乳腺癌生存分析及預后影響因素[J]. 實用腫瘤雜志,2017.）

2020年4月22日，美國 FDA 批準了一種名為Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）的新藥，用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期三陰性乳腺癌，適用于至少已使用過 2 種藥物治療但無效的經(jīng)治患者。

Trodelvy是第三代ADC藥物（抗體-藥物偶聯(lián)物antibody-drug conjugate），是由Trop-2 人源化抗體hRS7 IgG1κ與細胞毒素SN-38通過連接體CL2A三部分結(jié)合而成。簡單來說，我們理想中的ADC藥物進入體內(nèi)，會在抗體帶領下接近腫瘤細胞，釋放細胞毒素，殺滅腫瘤細胞。

經(jīng)歷了第一代的嚴重免疫反應、第二代的細胞毒素結(jié)合不穩(wěn)定，第三代ADC通過新靶點、內(nèi)化抗原/抗體、專有接頭和高藥物有效載荷實現(xiàn)了高精準度、高療效、低毒性的治療目的。

1.細胞毒素SN-38

在Trodelvy中，SN-38負責細胞毒性，它通過抑制DNA拓撲異構(gòu)酶I造成頻繁的DNA單鏈斷裂，最終導致細胞死亡，也是臨床一線用藥伊立替康的活性成分。

2.Trop-2抗體

Trop-2是目前備受關注的新靶點，原本是一種跨膜糖蛋白。由于它在許多上皮腫瘤中過表達，刺激癌細胞生長，在三陰性乳腺癌及其他多種腫瘤中都能檢測到它的身影，因此可以利用Trop-2 的人源化抗體hRS7 IgG1κ特異性定位腫瘤細胞。理論上，Trop-2蛋白過表達與腫瘤的侵襲性強和生存期短相關，而與基因分型無關，這使得TROP2靶點成為一個理想的廣譜治療靶點。

3.連接子CL2A

連接子CL2A與作為SN-38、hRS7 IgG1κ的結(jié)合部分，看似不起眼，卻是是Trodelvy作為第三代ADC最具突破性的設計。這種精心設計的接頭促使Trop-2抗體與的SN-38結(jié)合比提高，在腫瘤中毒性濃度更高，而在非靶點中濃度更低、半衰期更短，適合長期用藥。通過調(diào)整接頭的穩(wěn)定度，不僅讓SN-38在靶標的腫瘤細胞中釋放，還能將治療濃度傳遞到難以標記的鄰近腫瘤細胞中，更有效率地殺傷腫瘤細胞。

2013年6月至2017年2月，共有108名至少接受過一種轉(zhuǎn)移疾病治療的三陰性乳腺癌患者，參與了一項多中心單臂籃子試驗IMMU-132-01。其中106人(98%)接受過紫杉烷類藥物治療，93人(86%)接受過蒽環(huán)類藥物治療。

108例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者接受Trodelvy治療，平均18.7次(1~102次)，9.6個周期(1~51個周期)，中位照射時間5.1個月(0.03~36.1個月)。共有99名患者(92%)接受了預先輸注藥物(撲熱息痛、抗組胺藥、H2拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、止吐藥、抗焦慮藥和阿托品)。出現(xiàn)最多的不良反應是惡心、腹瀉、疲勞、中性粒細胞減少和貧血，嚴重不良事件有35例(32%)，出現(xiàn)較多的是發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(7%)、嘔吐(6%)、惡心(4%)、腹瀉(3%)和呼吸困難(3%)。

下圖顯示了靶病灶直徑之和（非結(jié)節(jié)病灶的最長直徑和結(jié)節(jié)病灶的短軸）的變化。根據(jù)實體腫瘤反應評估標準，20%處的虛線表示疾病進展，-30%處的虛線表示部分應答。

（圖片來源：Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.）

下圖顯示了從治療開始到疾病進展的客觀應答時間。垂直虛線顯示了6個月和12個月的反應，這是轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者具有臨床意義的終點。

（圖片來源：Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.）

接下來，分析108例患者的無進展生存期，在中位9.7個月的隨訪時間內(nèi)，中位無進展生存期（PFS）為5.5個月（95%CI，4.1-6.3）。估計無進展生存的概率在6個月時為41.9%，在12個月時為15.1%，中位總生存期（OS）為13.0個月（95%CI，11.2-13.7）。

（圖片來源：Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.）

在至少接受過兩次其他治療方法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中，接受Trodelvy治療的患者，有效率為33.3%，中位緩解期為7.7個月，中位無進展生存期為5.5個月，中位總生存期為13.0個月。使用Trodelvy的中位治療時間(5.1個月)大約是之前抗癌治療(2.5個月)的兩倍。如此顯著的試驗結(jié)果，對于多年來無進展的三陰性乳腺癌治療無異于是一劑強心針。

（圖片來源：Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.）

在接受紫杉烷和蒽環(huán)類藥物的患者中能觀察到顯著療效，這表明Trodelvy的交叉耐藥性較低，已然無藥可醫(yī)的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者完全可以嘗試這種新藥。此外，對Trodelvy的前藥伊立替康出現(xiàn)耐藥性的患者，依然對Trodelvy有應答。

除了對晚期、難治性、轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌具有突破性的治療作用，由于Trodelvy是靶向Trop2的抗體偶聯(lián)藥，對于其他Trop2表達有關的惡性腫瘤，如結(jié)腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、結(jié)腸癌、食管鱗狀細胞癌等，也具有靶向治療的可能。

非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）也開展了臨床二期試驗，研究方案與先前提到的三陰性乳腺癌相似。在晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，靜脈注射8 mg/kg或10 mg/kg（21天周期中的第1天和第8天），在47名可評估患者中，客觀緩解率和臨床受益率分別為19%和43%，平均緩解時間為6個月。

意向治療患者的中位無進展生存期和中位總生存期分別為5.2個月和9.5個月。3級以上的不良反應包括中性粒細胞減少（28%）、腹瀉（7%）、惡心（7%）和疲勞（5%）。

綜合數(shù)據(jù)顯示，一些復發(fā)或既往免疫檢查點抑制劑治療失敗的肺癌患者對Trodelvy有應答，一線含鉑治療失敗或二線拓撲替康治療失敗的肺癌患者很可能受益于Trodelvy?？偠灾?，Trodelvy作為新上市的靶向Trop-2偶聯(lián)抗體藥，無論是FDA所批準的三陰性乳腺癌方向還是持續(xù)探索的肺癌方向，都是非常值得期待的。