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Sacituzumab govitecan（Trodelvy）是針對(duì)Trop-2高度特異性的一流抗體-藥物偶聯(lián)物ADC?？贵w通過(guò)可水解的接頭與SN-38偶聯(lián)，SN-38以7.6：1的高藥物抗體比代表了伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，接頭的水解在細(xì)胞外釋放SN-38，從而在接受ADC的患者中引起旁觀者效應(yīng)。
2020年4月， 根據(jù)藥物1/2期研究的數(shù)據(jù)， sacituzumab govitecan獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌TNBC的成年患者，該患者已接受至少2種先前的轉(zhuǎn)移性疾病療法。ADC通過(guò)本地評(píng)估顯示的客觀緩解率（ORR）為33.3％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為7.7個(gè)月（4.9-10.8），平均隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月。
根據(jù)2020年圣安東尼奧乳腺癌專題討論會(huì)上進(jìn)行的3期ASCENT試驗(yàn)（NCT02574455）的探索性生物標(biāo)志物分析數(shù)據(jù)：不管Trop-2表達(dá)如何，對(duì)于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC），Sacituzumab govitecan（Trodelvy）的臨床療效均優(yōu)于醫(yī)師選擇的治療（PCT），在Trop-2得分為中級(jí)或高分的患者中觀察到了更高的療效。
研究結(jié)果表明，在分析的Trop-2所有亞組中，接受抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均高于接受PCT的患者。在Trop-2高分組中，研究組和對(duì)照組的PFS中位數(shù)分別為6.9個(gè)月和2.5個(gè)月；在Trop-2中亞組中，PFS的中位數(shù)分別為5.6個(gè)月和2.2個(gè)月，而在Trop-2中低子集中，PFS的中位數(shù)分別為2.7個(gè)月和1.6個(gè)月。
此外，在所有Trop-2亞組中，在總中位生存率（OS）方面，sacituzumab govitecan還優(yōu)于PCT。Trop-2高分組（分別為14.2個(gè)月和6.9個(gè)月）和Trop-2中分組（分別為14.9個(gè)月和6.9個(gè)月）的中位OS較長(zhǎng)。在Trop-2 低分組中，中位OS為9.3個(gè)月，而PCT的中位OS為7.6個(gè)月。
在ASCENT 3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的生物標(biāo)志物評(píng)估證實(shí)，在先前治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，sacituzumab govitecan的臨床獲益與Trop-2表達(dá)水平無(wú)關(guān)” ，UCLA乳腺癌主任Sara A. Hurvitz博士表示。在Trop-2高和Trop-2中等亞組的接受sacituzumab govitecan治療的患者療效較高，不管種系BRCA1 / 2 突變狀態(tài)如何，Sacituzumab govitecan都可以勝過(guò)PCT。
試驗(yàn)ASCENT的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，使用sacituzumab govitecan與PCT的中位PFS分別為5.6個(gè)月和1.7個(gè)月 。中位OS分別為12.1個(gè)月和6.7個(gè)月。ADC的ORR為35％，而PCT僅為5％。在試驗(yàn)中分析的所有亞組中均觀察到了這些益處。
Hurvitz說(shuō)：“ Trop-2在包括TNBC在內(nèi)的所有乳腺癌亞型中都有表達(dá)，并且與不良預(yù)后和降低的生存率有關(guān)?！?“ TNBC已顯示出Trop-2的高膜表達(dá)，高達(dá)88％的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤均具有中度至強(qiáng)度Trop-2染色。”
大約10％的TNBC患者中有BRCA突變。Sacituzumab govitecan已在BRCA突變的TNBC轉(zhuǎn)化模型中顯示出活性， 并可能賦予TNBC腫瘤以合成殺傷力。
在驗(yàn)證性的3期試驗(yàn)中，共529例轉(zhuǎn)移性TNBC患者（已接受至少2項(xiàng)針對(duì)晚期疾病的先前化療）隨機(jī)分配為1：1，以在第1天接受劑量為10 mg / kg的靜脈注射sacituzumab govitecan每21天一周期或PCT單藥化療：eribulin，或長(zhǎng)春瑞濱，或吉西他濱，或卡培他濱。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是通過(guò)集中評(píng)估測(cè)量的PFS，而主要的次要終點(diǎn)包括整個(gè)患者人群的PFS，OS，ORR，DOR，響應(yīng)時(shí)間和安全性。包括Trop-2表達(dá)和BRCA 突變狀態(tài)在內(nèi)的生物標(biāo)志物評(píng)估 均作為探索性終點(diǎn)。使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的免疫組織化學(xué)測(cè)定法檢查了Trop-2的表達(dá)。
Trop-2高亞組中ADC和PCT的ORR分別為44％和1％。在Trop-2中亞組中，分別為38％和11％。在Trop-2低度亞組中，ORR率分別為22％和6％。此外，在BRCA1 / 2 陽(yáng)性患者亞組中，ADC的療效比PCT的數(shù)值更高 ，盡管這種益處并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。。在所有受檢的Trop-2子組中都顯示出相似的毒性。這表明Trop-2的表達(dá)并不影響毒性。
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