CAR-T細(xì)胞療法是一種備受爭(zhēng)議的抗腫瘤治療方式，治療過程危險(xiǎn)重重。對(duì)原本無(wú)藥可治的惡性腫瘤，治療后有人獲得痊愈，而有些人迅速死亡。
隨著成功病例的增多以及持久的效果，認(rèn)同度也在逐漸增加。最成功的CAR-T療法CTL019，讓90%復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者得以完全緩解。
CAR-T免疫治療技術(shù)在非實(shí)體瘤領(lǐng)域效果顯著，但在實(shí)體瘤治療方面，療效不穩(wěn)定，副作用大是這種療法的致命缺點(diǎn)。實(shí)體瘤患者經(jīng)CAR-T治療后，可能導(dǎo)致“靶點(diǎn)”（on target, off tumor）毒性，因?yàn)槟承┙M織也表達(dá)靶抗原而被攻擊。除此之外，常規(guī)CAR-T細(xì)胞療法還有其他各種難以克服的阻礙。（詳見文章：這些治療方法靠不靠譜？）
但是經(jīng)過各種改造的新型CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤方面有巨大的突破。
超級(jí)CAR-T細(xì)胞，預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)
2018年3月份《自然生物技術(shù)》雜志上發(fā)布重磅文章，日本山口大學(xué)免疫學(xué)系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功開發(fā)出了實(shí)體瘤療效驚人的全新一代CAR-T。
這種全新一代CAR-T其實(shí)就是在常規(guī)CAR-T基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，使常規(guī)CAR-T可以表達(dá)IL7和CCL19兩種趨化因子。
此前的研究表明，淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞可以分泌趨化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，而IL7在促進(jìn)T細(xì)胞增殖同時(shí)可以維持T細(xì)胞穩(wěn)定。
新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞，召集其他部位的免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，共同對(duì)抗實(shí)體瘤。
在體外實(shí)驗(yàn)中，Tamada教授發(fā)現(xiàn)，表達(dá)IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的兩倍，募集免疫細(xì)胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。
隨后，Tamada教授便開始測(cè)試新一代CAR-T在體內(nèi)的抗腫瘤活性。
肥大細(xì)胞瘤小鼠分別接受常規(guī)CAR-T或新一代CAR-T治療。結(jié)果Tamada教授發(fā)現(xiàn)，常規(guī)CAR-T只能稍微改善肥大細(xì)胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有實(shí)驗(yàn)小鼠的腫瘤完全消除，同時(shí)在140天的觀察期內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。
肥大細(xì)胞瘤小鼠存活率，紅色代表接受新一代CAR-T，藍(lán)色代表常規(guī)CAR-T
但肥大細(xì)胞瘤屬于動(dòng)物癌癥，常見于犬類，并不是人類癌癥。隨后，Tamada教授選擇了兩種目前人類最難攻克的肺腺癌和胰腺癌作為研究對(duì)象，在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然常規(guī)CAR-T對(duì)于肺腺癌基本無(wú)效，對(duì)于胰腺癌完全無(wú)效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內(nèi)同樣實(shí)現(xiàn)了腫瘤組織的完全消除，并對(duì)胰腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期抑制，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。
接受新一代CAR-T治療的小鼠，其機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生了大量的癌癥記憶T細(xì)胞，可以有效預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。表現(xiàn)為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細(xì)胞，也無(wú)法在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。
除了這種可以預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的新型CAR-T細(xì)胞，其他新型CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤治療方面也不斷傳來捷報(bào)。
可切換的CAR-T細(xì)胞
2018年8月18日，來自悉尼新南威爾士大學(xué)(UNSW)和加利福尼亞生物醫(yī)學(xué)研究所(CALIBR)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種“可切換的CAR-T細(xì)胞”。
常規(guī)CAR-T細(xì)胞與可切換的CAR-T細(xì)胞
“可切換的CAR-T細(xì)胞”將癌癥靶標(biāo)識(shí)別和隨后的癌細(xì)胞殺傷分成了兩個(gè)獨(dú)立的過程。
CAR-T細(xì)胞受到一種特殊抗體的劑量控制，如果需要，可切換的CAR-T細(xì)胞能夠立即停止治療，從而最大限度的保證其安全性。
面對(duì)可能發(fā)生的抗性，可切換的CAR-T細(xì)胞還將確保研究人員可以快速使其治療靶點(diǎn)適應(yīng)另一種癌癥表面標(biāo)記。
在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)分別使用了靶向HER2抗原的常規(guī)CAR-T和可切換的CAR-T細(xì)胞，其中HER2抗原在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，但在正常人組織上也以低水平存在。研究人員利用源自IV期胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者的異種移植模型，模擬胰腺癌的最具侵襲性的特征，包括嚴(yán)重的肝和肺轉(zhuǎn)移。
治療效果非常顯著，所有小鼠的癌細(xì)胞完全消失，包括已經(jīng)擴(kuò)散到肝臟和肺部的癌細(xì)胞。
這表明，可切換的CAR-T系統(tǒng)對(duì)于晚期胰腺癌患者的侵襲性和播散性腫瘤可能有效，同時(shí)提供控制開關(guān)的潛在安全性。
這項(xiàng)具有里程碑意義的研究發(fā)表在胃腸肝病學(xué)行業(yè)的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Gut上。
臨床
2018年9月，在美國(guó)波士頓舉行的CAR-TCR 峰會(huì)上，科濟(jì)生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數(shù)據(jù)。
接受治療的12名患者中，8名患者經(jīng)歷了不同程度腫瘤消退。特別是在一個(gè)經(jīng)過改良的治療亞組中，按照 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，6名患者中有5名達(dá)到客觀緩解(其中1名待確認(rèn)客觀緩解)，另外1名達(dá)到完全緩解。
優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司在會(huì)議上發(fā)布了針對(duì)甲胎蛋白陽(yáng)性晚期肝細(xì)胞肝癌(一種最普遍的肝癌)患者的ET140202 ARTEMISTM T細(xì)胞免疫療法的臨床研究的初步安全性和療效數(shù)據(jù)。
初步研究結(jié)果表明ET140202 T細(xì)胞免疫療法沒有觀察到任何細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)以及藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性，顯示了良好的安全性。已經(jīng)接受治療的六位受試者中，有三位達(dá)到腫瘤消退。其中一名通過靜脈輸注用藥的晚期患者治療后觀察到腫瘤完全消退。
雖然這些實(shí)驗(yàn)仍處于動(dòng)物試驗(yàn)或小樣本試驗(yàn)，但這證明，CAR-T細(xì)胞確實(shí)有潛力應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療，并且有較好的療效和持續(xù)收益，我們期待著更新更多的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
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