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李斌：CAR-T的故事 來自SELF格致論道講壇 00:00 18:17

李斌

上海市免疫學研究所科研副所長

以下內(nèi)容為李斌演講實錄：

大家下午好，我是上海免疫所李斌，很高興有這次機會跟大家見面。今天我分享的故事是CAR-T。

大家第一反應(yīng)可能是什么是CAR-T？在跟大家講什么是CAR-T之前，我想講一些相關(guān)的有意思的故事。

這是今年夏天熱播的一部電影，看了這部電影，我想大家可能有很多感觸。因為這部電影講的是大家最關(guān)心的醫(yī)療問題，同時醫(yī)療也是社會治療的熱點。特別是這個電影講的是怎么治療慢性白血病的故事。

實際上癌癥在醫(yī)療界和科研界都是我們長期努力，希望攻克的方向。腫瘤最大的問題，簡單講就是勞民傷財。每個家庭或者社會上，如果有人得了腫瘤，最怕的就是腫瘤治療、復(fù)發(fā)，以及可能伴隨很多疾病的問題。

我們最關(guān)心的就是腫瘤能不能夠被治愈。目前如果得了腫瘤，常規(guī)的方法不外乎三板斧，手術(shù)切除、放療化療，或者它們的結(jié)合。到好的三甲醫(yī)院，主任就會跟你說這幾種治療方法。如果有的病人比較幸運，發(fā)現(xiàn)比較早，通過手術(shù)切除也許就可以治療。不同腫瘤，根據(jù)不同的特點，可能要結(jié)合放療和化療。但最怕的就是這些方法都沒有奏效。特別是擴散了，或者復(fù)發(fā)了，這是很難解決的問題。

我今天要跟大家講的，就是除了上面三個方法之外，跟免疫系統(tǒng)，跟我們個體密切相關(guān)的免疫療法。什么是免疫系統(tǒng)，每個人實際上都有一個免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)最基本的能力就是識別自我和非我。能不能利用免疫系統(tǒng)的這個特點來治療腫瘤呢？雖然理論上可行，但又是很難的一件事，為什么？因為腫瘤來自我們自身，就是說它是我們自體，所以免疫系統(tǒng)是很難識別的。

但另一方面腫瘤也是非我，因為腫瘤細胞畢竟是突變的細胞，有很多和正常細胞不一樣的地方。這些特性會給我們一些非常難得的機會?？茖W家們和臨床醫(yī)生們利用這種特性，尋找了各種各樣的辦法，希望能夠治愈腫瘤。我今天講的CAR-T，實際上就是利用這種特性的方法。

回溯到一百多年以前的免疫療法，一位美國紐約的醫(yī)生，他本科畢業(yè)于耶魯大學，在哈佛醫(yī)學院念的臨床，后來到紐約做外科醫(yī)生。 在外科的實踐過程中，發(fā)現(xiàn)他治療的第二個鏈球菌感染的病人，被鏈球菌感染以后，過程中腫瘤肉瘤反而越來越小。

他意識到也許這個感染對治療腫瘤能提供方法，感染喚醒了免疫防御，因此我們就能靠感染免疫。于是他用了兩種不一樣的細菌結(jié)合，最初用活的細菌，毒性很大，后面就用了一些滅活的細菌，這就是用他的名字命名的Coley毒素，Coley毒素成功治療了幾百例病人。只不過這種毒素對有的病人有效果，有的病人沒有效果。當時也不知道什么原因，隨著他去世，這個方法再也沒有得到推廣，后來被更加標準化的化療所替代。

半個世紀以來，免疫學一直在發(fā)展，包括發(fā)現(xiàn)了跟CAR-T直接相關(guān)的T細胞和B細胞。另外還有一些很重要的發(fā)現(xiàn)。比如上世紀70年代，美國腫瘤中心的科學家們，利用骨髓移植的方法，用非血緣關(guān)系的T細胞治療腫瘤，是用T細胞殺傷腫瘤的經(jīng)典的案例。

說到T細胞，大家可能好奇T細胞從哪里來的，這個T實際上是從英文里來的。這是一張典型的免疫系統(tǒng)的圖，胸腺英文叫Thymus，取第一個字母，所以叫T細胞。它有很多功能，其中一個功能就是殺傷功能。

那另一方面免疫系統(tǒng)還有一些可以產(chǎn)生抗體的B細胞。CAR-T實際上利用的就是T細胞和B細胞的特點。B細胞可以產(chǎn)生抗體，這個抗體可以特異地識別它的抗原 ，T細胞才可以殺傷腫瘤，把這兩個特點結(jié)合起來就可以治療腫瘤了，這是一位天才的以色列的病理學家發(fā)現(xiàn)的。

這是一個簡單的圖例，B細胞的在這里面的抗體的主要功能就是特異性識別。如果腫瘤細胞，有表達一個特異的蛋白，能夠被B細胞產(chǎn)生的抗體特異識別，然后利用這個特性，就可以把T細胞，特意的導(dǎo)向腫瘤細胞，這樣就可以起到殺傷的功能。

起殺傷作用的就是T細胞，像一個車廂一樣，它需要前面的車頭把它帶到腫瘤的部位，所以簡單來講這就是CAR-T的主要原理，但實際上真正原理要比這復(fù)雜得多。

這就是我剛才說的，把CAR和T結(jié)合起來的以色列科學家——Dr. Zeling Esshar 。他最初提出這個設(shè)想，希望能夠結(jié)合這兩個優(yōu)勢。B細胞產(chǎn)生抗體的特異性識別的優(yōu)勢，和T細胞的殺傷優(yōu)勢，組成嵌和的受體，然后把T細胞導(dǎo)向殺傷腫瘤。但這里面有很多技術(shù)性的挑戰(zhàn)。比如說怎么把CAR 放到T細胞里面去。

用圖示的方式來表示，就是說CAR上的抗體，可以裝到T細胞，但是怎么裝上，是有很多技術(shù)性挑戰(zhàn)的。

有一個臨床科學家叫Carl June，他實現(xiàn)了這一點，真正把這應(yīng)用到臨床上，為什么他能夠做到這一點？他是在在賓西法尼亞，我以前工作的地方醫(yī)學院病理系。他以前是部隊的軍醫(yī)，為了解決冷戰(zhàn)時核武器的殺傷，所以研究核輻射。

后來冷戰(zhàn)結(jié)束了，他就攻克艾滋病感染的問題，所以他對艾滋病毒感染T細胞是非常了解，他就利用了艾滋病毒感染T細胞特性。因為艾滋病毒是直接感染T細胞，在體細胞里面生存。他把這個病毒改造了以后，裝上CAR，就可以把CAR導(dǎo)入T細胞里。

另一方面T細胞像炸彈一樣，要殺傷腫瘤，需要很多這樣的細胞。有點像活的藥物，可以讓T細胞在體外大量的擴增，這也是他在實驗室掌握的手段。

他本來是學病毒的，為什么會對腫瘤感興趣？他夫人41歲的時候，不幸得了卵巢癌，經(jīng)過各種各樣的方法治療，5年后還是去世了。另外他還有一個助理，也是我們當時一起合作的助理教授，得了胰腺癌。大家知道胰腺癌是癌癥之王，是實體瘤，很難攻克，所以他就下決心希望能夠把這個方法，用到腫瘤里面去。

他山之石，可以攻玉，免疫學最初能識別自我和非我也是從抗感染而開始的。但是現(xiàn)在我們希望把以前的發(fā)現(xiàn)用到抗腫瘤免疫里去。他和臨床合作，把CAR裝到T里面，然后大量的擴增，挽救了很多白血病病人。

這個小孩叫艾米莉，她五歲的時候得了白血病，后來經(jīng)過治療，可以看到她的頭發(fā)在治療過程中丟掉了。治療中有很多副作用，但是更可怕的是她復(fù)發(fā)了，就是說沒有更好的藥可以治療她這種白血病。

后來用細胞治療的方法，把她的白血病從不可治的一種疾病變成了一種可治的疾病。我覺得這也就是CAR-T治療，最神奇的地方，就是把不可能變成可能。

這種治療是一種免疫療法，也是一種活的細胞療法。跟以前的藥物療法不太一樣，藥物畢竟是死的，而細胞是活的，它回收到體內(nèi)以后，利用這個CAR，可以特異地識別這些白血病癌細胞，然后把癌細胞殺死。

艾米莉經(jīng)過細胞治療后癌細胞看不見了，五年后，她身上依然看不到癌細胞，她后來還得到了奧巴馬的接見。但實際上背后的英雄是Carl June和他的基礎(chǔ)臨床團隊，當然這其中還有許多其他科學家的工作。

2017年美國的醫(yī)藥管理局，批準了CAR-T作為一種可以治病救人的正式療法。很多小朋友，特別是得了B細胞白血病小朋友，就被這種療法治愈了。以上就是第一部分關(guān)于CAR-T的免疫療法。

現(xiàn)在，中國的醫(yī)藥管理局批準了四種可以在臨床上做的CAR-T（臨床試驗）。但是接下來一個問題，前面介紹了CAR-T能治療白血病。除了白血病，我們知道還有很多種腫瘤，包括前面說的Carl June的夫人，她得的是卵巢癌，還有他的助理得的胰腺癌。這些實體瘤有沒有辦法可以治愈？就是說能不能用CAR-T的方法或者其他免疫學的方法呢？目前還存在很多挑戰(zhàn)。

盡管現(xiàn)在有很多嘗試，但一方面實體瘤很難找到，不像B細胞有特異的細胞表面蛋白，叫CD19，抗原就特異地識別它和B細胞。但現(xiàn)在也有各種各樣的方法，通過大規(guī)模的測序，通過計算機預(yù)測，我們可以找到這樣的抗原。

另一方面在實體瘤的體內(nèi)，擴增的的T細胞能不能到達那里？到那里能不能殺傷它腫瘤環(huán)境？其他的細胞會不會阻止這種殺傷，都存在很多的挑戰(zhàn)。面對這些挑戰(zhàn)，我們需要更多的研究。

但也有成功的例子，這是最近在紐約時報上報道的，也在《自然醫(yī)學》上面有數(shù)據(jù)報道的，美國國立衛(wèi)生研究院一個外科醫(yī)生叫Rosenberger,他治愈的一個乳腺癌轉(zhuǎn)移的癌癥患者。

黃色箭頭指出，乳腺癌已經(jīng)擴散到各個地方，用現(xiàn)在常規(guī)的方法是無法治療的。于是他們就利用T細胞，首先找到我前面說的突變的、非我的東西，再利用計算機大規(guī)模的測序、預(yù)測，然后找到能夠識別突變的特異的殺傷性T細胞炸彈，把這種炸彈在體外大量擴增，這都涉及到一些非常有挑戰(zhàn)性的技術(shù)。

大量擴散以后，回收到體內(nèi)很神奇，這個病人22個月以后再也沒有看到任何的腫瘤細胞。這個治療方法非常神奇，特別是有些腫瘤細胞已經(jīng)擴散到很多地方，不是每個腫瘤細胞都能被T細胞識別，為什么也可以全部被殺死。這對病人當然是個很好的治療方法，我覺得也是我們科研的魅力所在。這癌癥中乳腺癌的例子。

那么這種療法，我們能不能把它用到其他的腫瘤，特別是現(xiàn)在難以治愈的，比如大家都很怕的胰腺癌、膽管癌等，還有中國發(fā)病率比較高的腫瘤，像胃癌和發(fā)病率最高的肺癌，還需要進一步的研究。

我們?nèi)蘸笙ＭF(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的這些原理，最終可以治療所有的實體瘤，把實體瘤從絕癥變成可以治愈的疾病。我們的課題組也是一直圍繞治理，做一些基礎(chǔ)的科研，我們的思路借助了中國的一些傳統(tǒng)智慧。中國傳統(tǒng)智慧說上醫(yī)醫(yī)未病。還有一種，我們針對的不是不斷突變的腫瘤，而是我們的免疫系統(tǒng)。

簡單來講，腫瘤是不斷突變的，像孫悟空能72變，以前我們的策略是希望有一個煉丹爐，把它們控制住，把它們?nèi)珰⑺?。但大家都知道，在太上老君的煉丹爐煉了七七四十九天以后，孫悟空煉出火眼金睛，最后跑掉了。

腫瘤突變以后，它已經(jīng)難以控制。因此能不能利用免疫系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)免疫，像如來佛的手，孫悟空就算一個跟頭翻十萬八千里，他也翻不出你的手掌心。這樣大家能夠帶瘤生存，或者與癌和平共處，把它變成慢性病，這是我們想做的事情。我們也利用腫瘤微環(huán)境的單細胞測序，利用炎癥驅(qū)動腫瘤的調(diào)節(jié)，從各個方面在努力。

這是我們的課題組，除了基礎(chǔ)的人員以外，還有很多臨床醫(yī)生。

我想對小朋友說，腫瘤是非常有挑戰(zhàn)的課題，這里面有很多值得研究的地方。希望我們經(jīng)過十年或者二十年的共同努力，能夠把腫瘤變成慢性病。

大家可能覺得進步有時候非常慢，有時候又非?？欤悴恢滥囊惶焱黄凭蜁l(fā)生，這個需要我們大家的努力，也需要最優(yōu)秀的學生，最優(yōu)秀的科研人員和最優(yōu)秀的臨床醫(yī)生，在實踐中還需要企業(yè)家和政府管理者的共同參與，然后我們一起把這種新的療法真正用到病人的身上，解決我們社會的痛點。

真正的藥神不是一個人或者兩個人，而是大家在一起合作的結(jié)果，也是社會的進步推動，讓我們把以前的不可能逐漸變成可能。我希望有更多年輕的小朋友加入到我們的團隊，免疫學我覺得是一個非常神奇的學科，但是需要大家把基礎(chǔ)打好。謝謝大家！