可能很多人都沒(méi)有想到， 新冠疫情會(huì)從2019年一直持續(xù)至今。目前，市面上也出現(xiàn)了一些熟知的治療新冠的藥物，如默克公司的莫匹拉韋(Molnupiravir)，美國(guó)吉利德科技公司推出的瑞德西韋(Remdesivir)和輝瑞公司研發(fā)的帕克洛維(Paxlovid)等。3月17日，國(guó)際藥品專利池(Medicines Patent Pool, MPP)組織宣布，授權(quán)全球35家公司仿制生產(chǎn)輝瑞新冠口服藥Paxlovid的重要組分奈瑪特韋(Nirmatrelvir)的原料藥或制劑以及最終組合產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)5家企業(yè)——普洛藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、華海藥業(yè)、九洲藥業(yè)、迪賽諾成功入選。其中九洲藥業(yè)僅生產(chǎn)原料藥，其余企業(yè)可同時(shí)生產(chǎn)原料藥和制劑。3月21日國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布通知將其納入醫(yī)保支付范圍，國(guó)家首次采購(gòu)了兩萬(wàn)一千多盒。但在我國(guó)新冠臨床治療方面，正式開(kāi)始使用這款輝瑞特效藥之后，就有不少質(zhì)疑聲，除了它是否真的有藥效之外，另一個(gè)被大家質(zhì)疑的地方，就是它的價(jià)格，2300元一盒！
帕克洛維 (Paxlovid)合成路線
輝瑞公司這款口服藥物Paxlovid(帕克洛維)，是由2種藥片組成的復(fù)方抗病毒藥物。其中一片是奈瑪特韋(Nirmatrelvir)，它是一種3CL pro的抑制劑，可以直接與新冠病毒3CL pro活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制新冠病毒3CL pro的活性，從而阻止病毒的復(fù)制。圖1. Nirmatrelvir分子結(jié)構(gòu)式另一片是利托那韋(Ritonavir)，雖然利托那韋對(duì)新冠病毒中的蛋白酶沒(méi)有作用，但是利托那韋對(duì)肝臟中的多種代謝酶（CYP酶或肝藥酶）均有較高的抑制作用，使這些代謝酶作用減弱，這樣就使與其一起服用的其它藥物代謝減慢，它也是一款成熟的艾滋病毒和癌癥等的蛋白酶抑制劑。圖2. Ritonavir分子結(jié)構(gòu)式耐瑪特韋(Nirmatrelvir)合成路線
下圖所示是去年公布的用于奈瑪特韋(Nirmatrelvir)生產(chǎn)的合成路線。該藥物分子是一個(gè)帶有5個(gè)手性中心的分子，由兩個(gè)關(guān)鍵的手性中間體T3和T9先經(jīng)過(guò)縮合得到中間體T10, 再使用溫和的伯吉斯試劑將酰胺變成氰基，得到Nirmatrelvir，這個(gè)氰基也是使病毒蛋白酶失活的關(guān)鍵的基團(tuán)。T3是由T1的胺酯交換和T2的脫除Boc得到；T9經(jīng)T4和T5的縮合、水解、脫Boc最后胺酯交換得到。由于起始原料中已經(jīng)帶有構(gòu)型確定的手性中心，所以后面的每一步轉(zhuǎn)化不需要手性催化劑或者手性分離。ChemAIRS是智化科技推出的一款A(yù)I大數(shù)據(jù)合成路線設(shè)計(jì)輔助系統(tǒng)，面向具有有機(jī)合成需求的所有用戶。通過(guò)AI算法+大數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子合成路線設(shè)計(jì)，幫助企業(yè)實(shí)現(xiàn)數(shù)字信息化轉(zhuǎn)型，加快藥物研發(fā)效率。 例如ChemAIRS可以快速查詢到4條Remdesivir已知報(bào)道的合成路線，并且會(huì)給出每一步合成操作詳情等。對(duì)于Nirmatrelvir分子，在向ChemAIRS數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入該分子的專利文獻(xiàn)數(shù)據(jù)前，ChemAIRS已經(jīng)能在短時(shí)間給出十多條預(yù)測(cè)合成路線。與原合成路線不同的是，預(yù)測(cè)路線將原路線最后一步Burgess脫水提前到含有氰基的中間體A2的制備（如下圖所示），隨后A2與T9縮合得到最終化合物。從整體的設(shè)計(jì)路線思路來(lái)看，ChemAIRS設(shè)計(jì)思路同原路線接近，同樣選擇了手性底物作為原料，避免后續(xù)步驟中手性的構(gòu)建、拆分，而且準(zhǔn)確地識(shí)別每一步的手性。需要特別指出的是，目前ChemAIRS數(shù)據(jù)庫(kù)中并沒(méi)有收入Nirmatrelvir相關(guān)文獻(xiàn)專利，無(wú)法參照已知路線，這也再次證明了ChemAIRS有能力設(shè)計(jì)出與化學(xué)家相同策略的路線。圖4. ChemAIRS對(duì)Nirmatrelvir合成路線預(yù)測(cè)對(duì)于中間體A2中氰基的引入，由酰胺脫水是常用方法。算法中給出另一種引入氰基的方法（如下圖所示）。T1經(jīng)過(guò)還原、氧化得到醛B2，B2和羥胺作用得到肟，接著B2在CDI或者I2/NH3作用得到氰基，給出了不同條件下合成氰基的方法，體現(xiàn)出ChemAIRS能提供多種合成路徑的優(yōu)勢(shì)。ChemAIRS逆合成設(shè)計(jì)平臺(tái)
近年來(lái)，智化科技通過(guò)AI算法和人工經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)向提取文獻(xiàn)反應(yīng)規(guī)則，不斷對(duì)ChemAIRS系統(tǒng)進(jìn)行完善和升級(jí)，目前已經(jīng)取得了和化學(xué)家設(shè)計(jì)能力相當(dāng)?shù)耐黄啤?/span>通過(guò)企業(yè)內(nèi)部的部署，實(shí)現(xiàn)對(duì)企業(yè)內(nèi)部ELN數(shù)據(jù)有效利用，大大提升實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)利用率，并且連接企業(yè)內(nèi)部原料庫(kù)（BB庫(kù)），大大節(jié)約化學(xué)家路線合成設(shè)計(jì)時(shí)間，加快研發(fā)效率。另外在可合成性打分(SA Score)上，已經(jīng)能與化學(xué)家的打分接近一致，利用SA Score規(guī)則和成藥五規(guī)則可以快速生成藥物分子庫(kù)，加速藥物活性篩選過(guò)程。隨著AI智能和大數(shù)據(jù)的日益發(fā)展，相信化學(xué)家在ChemAIRS的幫助下能夠更高效、更輕松地對(duì)分子進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。圖6. ChemAIRS逆合成平臺(tái)功能模塊智化科技現(xiàn)已開(kāi)啟AI路線升級(jí)ChemAIRS免費(fèi)試用，掃描下方二維碼注冊(cè)。ChemAIRS路線搜索只能在PC端完成，歡迎免費(fèi)登錄https://www.chemicalai.cn/publicity/試用。
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