奧扎莫德（Ozanimod）是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的小分子藥物，用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS），包括：臨床孤立綜合征（CISI）、復(fù)發(fā)緩解型疾?。≧RMS）和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾?。⊿PMS），3月25日已經(jīng)通過美國FDA批準(zhǔn)使用。它是一種靶向鞘氨醇-1-磷酸酯受體1和受體5（S1PR1/S1PR5）的選擇性口服的雙重激動(dòng)劑，以高親和力選擇性結(jié)合S1P亞型1（S1P1）和亞型5（S1P5），從而阻止免疫細(xì)胞從淋巴結(jié)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)來抑制炎癥活動(dòng)。與一線治療藥物Avonex相比，1mg和0.5mg劑量的Ozanimod可顯著降低患者的MS年復(fù)發(fā)率，且安全性良好。經(jīng)對(duì)Ozanimod和Gilenya（即芬戈莫德，諾華開發(fā)的一款S1PR調(diào)節(jié)劑，已于2010年9月在美國獲批）臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉分析，認(rèn)為兩者療效類似，但Ozanimod對(duì)肝臟的壓力更小。EvaluatePharma曾評(píng)估了奧扎莫德的未來市場潛力并且得出該藥物具有44億美元的凈現(xiàn)值（NPV）。S1PR1的一個(gè)重磅藥物Fingolimod在2017年銷售額為30億美元，并且專利就將要到期，所以奧扎莫德的未來市場潛力是值得期待的。圖1 Ozanimod結(jié)構(gòu)式
1. 生物制藥公司Receptos專利WO2015066515路線美國生物制藥公司Receptos是最早研發(fā)Ozanimod的公司，后被新基公司收購。2015年該公司公開的專利報(bào)道了以4-溴-茚滿酮為初始原料。利用氰化鋅作為試劑經(jīng)過氰化反應(yīng)得到了4-氰基-1-苛酮。該中間體再與(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亞磺酰胺縮合產(chǎn)生亞胺中間體，然后再利用磺酰胺的手性進(jìn)行誘導(dǎo)控制，在強(qiáng)酸性條件下水解亞磺?；玫绞中园坊苌?，然后再通過上保護(hù)基以及親核取代反應(yīng)得到下一步中間體，之后用氫化鈉得到席夫堿類中間體，最后經(jīng)縮合以及脫保護(hù)基得到了終產(chǎn)物（路線見圖2）。該路線的缺點(diǎn)包括：反應(yīng)整體步驟較長（有9步反應(yīng)），產(chǎn)品生產(chǎn)周期長；總收率低（僅為31 %）；第一步反應(yīng)中用到的試劑氰化鋅是劇毒，對(duì)人體危害很大，所以勞動(dòng)保護(hù)要求高，操作麻煩；第二步的反應(yīng)條件要求無水無氧，對(duì)工藝操作及設(shè)備要求高；第六步用到氫化鈉和DMF的反應(yīng)安全性差，易發(fā)生爆炸；反應(yīng)中用到試劑-2-甲基-2-丙基亞磺酰胺價(jià)格昂貴， 大大提高了生產(chǎn)成本；最后該方法制得的產(chǎn)品手性純度不高（ee值僅為95 %）。
圖2 Ozanimod合成工藝路線1
2. 寧波愛諾醫(yī)藥科技有限公司專利CN108727291路線2017年愛諾醫(yī)藥公司的專利以2,3-二氫-4-氧基-1-苛酮為原料，在催化劑（金屬催化劑、手性磷酸催化劑或手性磺酸催化劑）存在下， 經(jīng)不對(duì)稱還原反應(yīng)制備化合物III。也可以與氨基乙醇縮合，通過還原劑（硼氫化物、四氫鋰鋁或者氫氣）還原并經(jīng)過酸性拆分得到化合物III。隨后，采用保護(hù)劑對(duì)化合物III的胺基和羥基進(jìn)行保護(hù)從而獲得中間體化合物IV；之后，將化合物IV與甕胺或甕胺相關(guān)的鹽反應(yīng)制得中間體化合物V；然后，在合適的溶劑和堿存在的條件下將化合物V與化合物VI進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)獲得中間體化合物VII；最后，運(yùn)用適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)方法脫去化合物VII的保護(hù)基，得到奧扎莫德（路線見圖3）。該路線的優(yōu)點(diǎn)包括：縮短了Ozanimod的合成步驟（只有5-6步反應(yīng)），減少了產(chǎn)品的生產(chǎn)周期；提高了產(chǎn)品的總收率和質(zhì)量；減少了昂貴試劑的使用，一定程度上降低了反應(yīng)的成本；路線中反應(yīng)條件溫和，避免了無水無氧的操作步驟，降低了設(shè)備和操作的要求；生產(chǎn)過程環(huán)境友好且安全可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖3 Ozanimod合成工藝路線2
3. 比勒費(fèi)爾德大學(xué)專利WO2019197571路線2019年比勒費(fèi)爾德大學(xué)專利路線的開發(fā)也是起源于對(duì)WO2015066515中路線缺點(diǎn)的改良。該專利發(fā)明的目的是在減少生產(chǎn)成本以及能夠保護(hù)生態(tài)環(huán)境的基礎(chǔ)上對(duì)奧扎莫德進(jìn)行大規(guī)模的對(duì)映選擇性合成。該專利路線是以萘為起始原料（路線見圖4），第一步將萘還原為1,2-二氫萘（OZA-2）或者1,4-二氫萘（OZA-1），第二步裂解1,2-二氫萘中的碳碳雙鍵（OZA-2）從而得到二羧酸（OZA-3），第三步將OZA-3進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)進(jìn)而得到4-羧基-1-茚滿酮（OZA-4），第四步將OZA-4轉(zhuǎn)變?yōu)?-氰基-1-茚滿酮（OZA-5），第五步直接或者通過消旋體將S構(gòu)型的OZA-5轉(zhuǎn)化為4-氰基-1-氨基茚滿（OZA-6），第六步用保護(hù)基保護(hù)S構(gòu)型的OZA-6上氨基以形成中間體OZA-7，第七步將OZA-7的氰基轉(zhuǎn)化為胺肟基團(tuán)衍生物OZA-8，第八步通過與3-氰基-4-異丙氧基苯甲酸或3-氰基-4-縮合反應(yīng)將胺肟基轉(zhuǎn)化為1,4-惡二唑雜環(huán)基從而得到異丙氧基苯甲酸衍生物OZA-9，最后，用羥乙基取代氨基上的保護(hù)基以生成奧扎莫德。該專利發(fā)明主要解決了兩個(gè)關(guān)鍵問題。一方面，通過生物催化方法引入了立體異構(gòu)中心。另一方面，使用脂肪酶催化劑對(duì)手性化合物（4-氰基-茚滿-1-酮以及其他相關(guān)的4-取代衍生物）進(jìn)行拆分，這使得后期的分離工作變得簡便且更加綠色有效。圖4 Ozanimod合成工藝路線3
4. 廣東東陽光藥業(yè)有限公司專利CN110615747和CN110627683路線2019年東陽光藥業(yè)開發(fā)了兩種奧扎莫德中間體的合成工藝，一種是二氫茚中間體的制備方法（見圖5）。采用的方法包括：在鈦酸酯作用下，2 ,3-二氫-1-氧代-1H-茚-4-甲腈與S-苯乙胺在一定溫度下進(jìn)行亞胺化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)過后處理得到二氫茚中間體（所用鈦酸酯為鈦酸四乙酯，鈦酸四異丙酯或其組合）。該專利展示的方法能夠有效制備手性二氫茚中間體，為進(jìn)一步制備奧扎莫德提供了有利條件。第二種是茚滿酮中間體的制備方法（見圖6）。采用的方法包括：2-氰基溴芐或2-氰基氯芐與丙二酸二甲酯在有機(jī)溶劑中經(jīng)縮合反應(yīng)，水解，脫羧，得到2-氰基苯丙酸；再將得到2-氰基苯丙酸與三氯化鋁和助化劑反應(yīng)得到4-氰基-1-茚滿酮。該發(fā)明無需使用劇毒的氰化試劑，具有產(chǎn)物純度高，安全性好，收率高，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，是一種能夠有效制備茚滿酮中間體的方法。
圖5 Ozanimod中間體合成工藝路線4
圖6 Ozanimod中間體合成工藝路線5
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