第十九章 治療中樞神經(jīng)退行性病變藥
考什么？
| （四）治療中樞神經(jīng)退行性病變藥 | 1.抗帕金森病藥 | （1）左旋多巴藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥理作用、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng) |
| 2.抗老年癡呆癥藥 | 多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明、石杉?jí)A甲、美金剛的藥理作用和臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng) |
第一節(jié) 抗帕金森病藥
帕金森病絕大多數(shù)發(fā)生于老年人。在我國(guó)55歲以上老年人中約有170多萬帕金森病患者。常見的臨床癥狀：進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)徐緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)調(diào)節(jié)障礙，嚴(yán)重者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。
每年的4月11日為“世界帕金森病日”。這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者-英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士的生日。
【必要的基礎(chǔ)知識(shí)】帕金森病發(fā)病機(jī)制----此消彼長(zhǎng)!
帕金森病患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，使錐體外系功能失調(diào)，出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。
一、左旋多巴
【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】——真正發(fā)揮作用的只有1%，其他99%幾乎都是副作用。
口服在小腸迅速吸收，0.5～2h達(dá)峰值。血漿半衰期較短，約1～3h。藥物必須以原形進(jìn)入腦內(nèi)才能發(fā)揮療效，但大部分左旋多巴（99%）吸收后在肝臟、腸、心臟和腎等外周組織中脫羧生成DA。DA難以通過血腦屏障，故進(jìn)入中樞的左旋多巴僅為用藥量的1%左右，不僅療效減弱而且外周不良反應(yīng)增多。
【藥理作用】
1.抗帕金森病作用
左旋多巴進(jìn)入中樞后轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中DA的不足，使DA和ACh兩種遞質(zhì)重新取得平衡，而產(chǎn)生抗帕金森病的作用。其作用特點(diǎn)是：
① 起效較慢，2～3周后開始生效，1～6個(gè)月后才獲得最大療效。
② 對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，對(duì)重癥及年老衰弱者療效較差。
③ 對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難的療效較好，而對(duì)肌震顫的療效較差。
2.內(nèi)分泌系統(tǒng)作用
中樞多巴胺作用于垂體腺細(xì)胞，促進(jìn)催乳素抑制因子釋放，減少催乳素的分泌。
【臨床應(yīng)用】
1.帕金森病：治療各種類型帕金森病。
但對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效，因吩噻嗪類藥物已阻斷了中樞多巴胺受體，使多巴胺無法發(fā)揮作用?！厩昂舐?lián)系】見第20章。
2.肝昏迷：服用左旋多巴，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝性腦病患者意識(shí)蘇醒，但不能改善肝臟損傷與肝功能，故不能根治。
【不良反應(yīng)】6個(gè)----多而重要！——注意引起該不良反應(yīng)的原因。
（1）消化道反應(yīng)：80%出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲減退等，與DA興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體有關(guān)。還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等。——興奮特殊部位的D2受體。
?。?span lang="EN-US">2）心血管反應(yīng)：左旋多巴在外周脫羧形成的DA，可引起輕度體位性低血壓，繼續(xù)服藥可因耐受性而逐漸減輕或消失。另外，DA可興奮心臟β受體，引起心律失常、心絞痛和心動(dòng)過速。----外周DA+心臟β?！ ?span lang="EN-US">
?。?span lang="EN-US">3）精神障礙：表現(xiàn)為失眠、焦慮、噩夢(mèng)、狂躁等興奮癥狀，尤其是高齡者可出現(xiàn)幻覺、妄想等，可能與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，需減量或更換藥物。——中樞。
?。?span lang="EN-US">4）運(yùn)動(dòng)障礙：高齡患者出現(xiàn)頭頸不規(guī)則扭動(dòng)，皺眉和伸舌等不自主運(yùn)動(dòng)；年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)。此反應(yīng)是由于服用大量左旋多巴后紋狀體內(nèi)DA濃度過高，DA受體過興奮所致——中樞。
（5）“開-關(guān)”現(xiàn)象：多發(fā)生于持續(xù)服藥1年以上的患者。即突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)。多見于年輕患者。
（6）排尿困難：老年人更易發(fā)生。
二、卡比多巴——左旋多巴的“完美媳婦兒!”
為外周氨基酸脫羧酶抑制劑（真好?。?，不能通過血腦屏障進(jìn)入腦（太好了?。?，單用無抗帕金森病作用（多么低調(diào)?。。?。
和左旋多巴合用時(shí)，可抑制外周的左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，降低外周DA的生成，減少副作用，同時(shí)使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加，使循環(huán)血中左旋多巴含量增高5～10倍，因而可使較多的左旋多巴到達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高左旋多巴的療效。
卡比多巴單獨(dú)使用無明顯藥理作用，主要與左旋多巴合用治療各種原因引起的帕金森病。
卡比多巴+左旋多巴合用（天作之合?。?span lang="EN-US">
① 減少左旋多巴劑量；
② 明顯減輕或防止左旋多巴對(duì)心臟的毒性作用——該毒性作用是由外周DA引起的；
③ 在治療開始時(shí)能更快達(dá)到左旋多巴的有效治療濃度。
【非主打藥物】
1.司來吉蘭
【作用機(jī)制】----減少支出，節(jié)流?！緦?duì)比】左旋多巴——增加收入，開源。
?。?span lang="EN-US">1）抑制紋狀體中的MA0-B（B型單胺氧化酶），減少DA降解，增加DA在腦內(nèi)的濃度。
?。?span lang="EN-US">2）抑制突觸處DA的再攝取而延長(zhǎng)多巴胺作用時(shí)間。
（3）抑制DA氧化應(yīng)激過程中羥自由基和超氧陰離子的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩神經(jīng)元變性和帕金森病癥狀的發(fā)展。
【臨床應(yīng)用】
單獨(dú)使用無效。常與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。
【不良反應(yīng)】偶有興奮、失眠、幻覺、惡心、低血壓和運(yùn)動(dòng)障礙等。大劑量有可能引起高血壓危象。
2.恩他卡朋
【作用機(jī)制】是一種選擇性外周兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，不能通過血腦屏障，故不影響腦內(nèi)COMT。本藥能延長(zhǎng)左旋多巴半衰期，使更多的左旋多巴進(jìn)入腦組織。
【臨床應(yīng)用】
單獨(dú)使用無效。常與左旋多巴合用，可明顯改善病情，穩(wěn)定帕金森病患者的日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，尤其適用于癥狀波動(dòng)的患者，延長(zhǎng)“開”期，明顯縮短“關(guān)"期。
【不良反應(yīng)】
長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)為運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、腹瀉及尿液顏色呈現(xiàn)紅棕色等。
3.硝替卡朋
抑制COMT的作用強(qiáng)，毒性低。不易通過血腦屏障，與左旋多巴合用只抑制外周的COMT，增加左旋多巴生物利用度。
小結(jié)：前3個(gè)都是單獨(dú)使用無效，必須跟左旋多巴合用，減少后者的用量。其中司來吉蘭可以使開關(guān)現(xiàn)象消失；恩他卡朋尤其適用于癥狀波動(dòng)患者，延長(zhǎng)“開”期，明顯縮短“關(guān)”期。
4.溴隱亭——D2受體強(qiáng)激動(dòng)藥——大劑量時(shí)用于帕金森病。
?。?span lang="EN-US">1）小劑量----激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體，抑制催乳素和生長(zhǎng)激素釋放，用于治療溢乳、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，緩解周期性乳房痛和乳房結(jié)節(jié)的癥狀，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。
?。?span lang="EN-US">2）大劑量----激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體，用于治療帕金森病。對(duì)震顫的作用較明顯，常用于左旋多巴療效不好或不能耐受者，特點(diǎn)是顯效快，作用時(shí)間長(zhǎng)。
不良反應(yīng)：惡心、頭痛、眩暈、嘔吐、腹痛。也可出現(xiàn)低血壓、多動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙及精神癥狀。
5.普拉克索——可單用，亦可聯(lián)用。
選擇性激動(dòng)D3受體，單獨(dú)應(yīng)用對(duì)早期帕金森病有改善，尚可減輕帕金森病患者的抑郁癥狀。與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用治療癥帕金森病，可降低左旋多巴的劑量，減輕癥狀波動(dòng)現(xiàn)象。
與左旋多巴聯(lián)用時(shí)最常見的不良反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)障礙。
6.金剛烷胺——促進(jìn)DA合成，抑制DA再攝取。
原為抗病毒藥，在預(yù)防流感時(shí)意外發(fā)現(xiàn)有抗帕金森病作用。
機(jī)制：促進(jìn)患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)所保留的完整的多巴胺能神經(jīng)末梢釋放DA，增強(qiáng)突觸前DA的合成和抑制DA再攝取，并有直接激動(dòng)DA受體及較弱的抗膽堿作用。
抗帕金森病的特點(diǎn)：顯效快，持續(xù)時(shí)間短，應(yīng)用數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用，可協(xié)同增強(qiáng)藥效，減少左旋多巴劑量及不良反應(yīng)。
用于不能耐受左旋多巴治療的帕金森病患者，對(duì)震顫麻痹有明顯療效，對(duì)肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)徐緩均有緩解作用。
不良反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用因兒茶酚胺釋放，外周血管收縮引起：下肢皮膚網(wǎng)狀青斑、踝部浮腫。老年患者大劑量應(yīng)用可引起幻覺、譫妄。
7.苯海索（安坦）——中樞膽堿受體阻斷劑?！驹?jīng)輝煌過，現(xiàn)已退居二線】——【獨(dú)特之處】對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征也有效。
膽堿受體阻斷藥曾經(jīng)是治療帕金森病最有效的藥物，自從左旋多巴問世，抗膽堿藥已經(jīng)退居次要位置。主要用于輕癥患者、由于不良反應(yīng)或禁忌證不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治療無效的患者。
機(jī)制：阻斷中樞膽堿受體，減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用。抗震顫效果較好，改善僵直及運(yùn)動(dòng)障礙療效不如左旋多巴。對(duì)繼發(fā)癥狀如過度流涎有改善作用。
不良反應(yīng)：較多但輕微，如口干、散瞳、視力模糊、尿潴留、便秘等。窄角型青光跟、前列腺肥大慎用?！厩昂舐?lián)系】傳出神經(jīng)系統(tǒng)——阿托品——外周膽堿受體阻斷藥。
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