喬杰院士通過從目前國內(nèi)輔助生殖的宏觀現(xiàn)狀出發(fā)，到分析目前的研究熱點(diǎn)，為大家介紹了中國輔助生殖的概況并指出了未來的發(fā)展方向。
1978年，世界首例試管嬰兒誕生，從此輔助生殖技術(shù)進(jìn)入了迅猛發(fā)展階段。而輔助生殖技術(shù)在中國雖然進(jìn)場晚，但發(fā)展速度快。
今天在"生殖醫(yī)學(xué)新進(jìn)展學(xué)習(xí)班暨第六屆集愛中美生殖醫(yī)學(xué)高層論壇"的現(xiàn)場，北京大學(xué)第三醫(yī)院院長——喬杰院士與大家分享了《中國輔助生殖的現(xiàn)狀與未來》。喬杰院士通過從目前國內(nèi)輔助生殖的宏觀現(xiàn)狀出發(fā)，到分析目前的研究熱點(diǎn)，為大家介紹了中國輔助生殖的概況并指出了未來的發(fā)展方向。
以下內(nèi)容根據(jù)喬杰院士現(xiàn)場演講整理
喬杰，北京大學(xué)第三醫(yī)院院長，中國工程院院士，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。多年來一直從事婦產(chǎn)及生殖健康相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究工作，領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)不斷揭示常見生殖障礙疾病病因及診療策略、創(chuàng)新生育力保存綜合體系并從遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)角度對人類早期胚胎發(fā)育機(jī)制進(jìn)行深入研究。
1
中國輔助生殖現(xiàn)狀：
國人生育力水平持續(xù)衰減
近年來，由于環(huán)境污染、育齡人群患癌年輕化等問題的出現(xiàn)，全球人類生育力水平成持續(xù)衰減狀態(tài)。據(jù)文獻(xiàn)估計(jì)，發(fā)達(dá)國家的不孕率在3.5%到16.7%不等，發(fā)展中國家的不孕率為6.9%至9.3%之間。北醫(yī)三院在2007至2013年?duì)款^進(jìn)行了3次全國大型不孕流行病學(xué)調(diào)查，均使用了多階段分層抽樣選擇調(diào)查對象，不孕率百分比如下圖所示【1】。
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中國輔助生殖領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)
1984年，通過北京三院、協(xié)和醫(yī)院、湖南醫(yī)科大學(xué)的聯(lián)合協(xié)作，終于在1988年誕生了中國大陸第一例試管嬰兒，成功實(shí)現(xiàn)了中國輔助生殖技術(shù)的開創(chuàng)。之后，隨著社會(huì)發(fā)展、在中國文化背景的需求及中國政策的支持下，輔助生殖領(lǐng)域迅速取得了一系列的舉目成就，為各類患者提供服務(wù)。
然而中國輔助生殖領(lǐng)域仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，其中之一是高齡孕產(chǎn)對生育力的危害效應(yīng)。2016年北京部分醫(yī)院二胎生育35歲以上高齡產(chǎn)婦超過50%(美國平均14.7%)。隨著生育年齡上升，會(huì)出現(xiàn)配子質(zhì)量下降、受孕率降低、輔助生殖運(yùn)用率上升等情況，從而導(dǎo)致妊娠期疾病、不良出生結(jié)局、自帶健康問題的出現(xiàn)。
此外，出生缺陷的問題依舊嚴(yán)峻:出生缺陷發(fā)生率在高收入國家為4.7%，在低收入國家為6.4%，在我國為5.6%。我國每年新增出生缺陷約90萬例。出生缺陷已成為嬰兒死亡和兒童殘疾的主要原因。【2】
3
現(xiàn)階段臨床研究概況
目前臨床上常見的生殖障礙性疾病包括與生殖細(xì)胞質(zhì)量相關(guān)（種子問題）的多囊卵巢綜合征、卵巢功能減退、以及男性無精和少弱精等；與子宮內(nèi)膜容受性（土壤問題）相關(guān)的內(nèi)膜異位癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等；同時(shí)這些疾病與機(jī)體環(huán)境的異常變化密切相關(guān)。因此，診療策略重點(diǎn)在于培育與保存優(yōu)質(zhì)生殖細(xì)胞、提高內(nèi)膜容受性、改善機(jī)體環(huán)境。我們通過對疾病的人群特點(diǎn)、臨床特征、致病機(jī)制和診療策略開展一系列研究，以期達(dá)到早預(yù)防早診治的目的。
4
臨床研究的新熱點(diǎn)：
生育力保護(hù)保存新方法
近年來，生育力保護(hù)保存新方法越來越受到關(guān)注。生育力的冷凍保存主要指通過低溫冷凍技術(shù)對生殖細(xì)胞或組織進(jìn)行保存，以供未來使用。國際上從精子冷凍保存的成功，到卵巢組織冷凍保存的成功，大概經(jīng)歷了約半個(gè)世紀(jì)，而我國的發(fā)展速度大概落后10年左右，甚至更長，我國的生育力保存體系，有些已經(jīng)成熟，但有些尚處于研究初級階段。
1960年，美國建立了世界上首個(gè)人類精子庫，隨后很多國家也相繼建立了人類精子庫。我國的精子庫體系已經(jīng)基本成熟，目前經(jīng)批準(zhǔn)設(shè)置人類精子庫的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共24家。
中國24家醫(yī)療機(jī)構(gòu)分布圖
中國與國際卵子庫
5
未來生殖醫(yī)學(xué)發(fā)展方向：
生殖醫(yī)學(xué)就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)！
30年間，中國生殖醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，在國際生殖領(lǐng)域占有一席之地。參與編寫輔助生殖相關(guān)國際共識(shí)2項(xiàng)，并結(jié)合中國患者特點(diǎn)，牽頭制定了10余項(xiàng)臨床指南及共識(shí)。但是中國生殖醫(yī)學(xué)仍然面臨許多挑戰(zhàn)，如在循證醫(yī)學(xué)的實(shí)踐方面，多中心大樣本量的RCT作為循證醫(yī)學(xué)中的高級別證據(jù)，我國目前在這方面的資料仍非常有限，距離國際水平及得到認(rèn)可尚有很大的距離。因此我們重視并支持更多的RCT研究，以期推動(dòng)輔助生殖臨床的發(fā)展。
同時(shí)，我們也應(yīng)當(dāng)重視基礎(chǔ)研究，從現(xiàn)象深入機(jī)制探討，從理論指導(dǎo)臨床實(shí)踐，生殖醫(yī)學(xué)從創(chuàng)始伊始就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一種體現(xiàn)。今天從我們對生殖醫(yī)學(xué)所做的基因篩查到安全性的影響，不同的機(jī)制會(huì)給我們不同的啟示，其中包括以下內(nèi)容：
1）精子細(xì)胞與卵母細(xì)胞的全基因組測序
2012年，謝曉亮課題組完成來自一個(gè)亞洲人的99個(gè)精子全基因組測序，構(gòu)建了男性個(gè)人遺傳圖譜，發(fā)現(xiàn)5%的精子為非整倍體，非整倍體精子染色體交叉互換次數(shù)明顯降低。2013年，完成單個(gè)卵母細(xì)胞的全基因組測序，闡明了染色體重組規(guī)律，每條染色體重組頻率平均1.87次，構(gòu)建了世界首張女性個(gè)人遺傳圖譜，為遺傳疾病的連鎖分析奠定基礎(chǔ)。
2）DNA甲基化圖譜
DNA甲基化圖譜利用高通量測序技術(shù)，繪制了從配子、胚胎到胎兒原始生殖細(xì)胞的整個(gè)發(fā)育過程，闡明了生殖過程甲基化重編程規(guī)律，如DNA甲基化在著床前和胎兒原始生殖細(xì)胞階段發(fā)生兩次大規(guī)模重編程；印記基因甲基化在著床前精確維持，在胎兒原始生殖細(xì)胞階段去甲基化；重復(fù)序列原件上仍保留大量DNA甲基化，以保持基因組穩(wěn)定，以及發(fā)現(xiàn)了新的等位基因差異甲基化區(qū)域，這些規(guī)律可以為揭示疾病發(fā)生原因提供新線索。
3）人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃
人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃(HCA)革新人類對細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)，胚胎與胎兒發(fā)育及腫瘤等疾病的發(fā)生機(jī)制將會(huì)有突破性進(jìn)展。
4）基因篩查策略
隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，在患者中進(jìn)行致病基因的篩查，明確相關(guān)突變的致病機(jī)制并建立了突變與疾病的因果關(guān)系，從而為這類病人的精確分子診斷、遺傳咨詢及最終的分子治療提供了理論依據(jù)。
最后，喬杰院士還提醒廣大醫(yī)務(wù)及研究人員在進(jìn)行研究和應(yīng)用的同時(shí)，要牢記不能違背倫理學(xué)。
基因編輯技術(shù)可以在基因組dna層面進(jìn)行插入、替換、刪除。目前在疾病治療、遺傳育種、藥物靶點(diǎn)預(yù)測、農(nóng)作物形狀改良發(fā)面有廣泛的應(yīng)用。但是，基因編輯技術(shù)應(yīng)用于人類輔助生殖技術(shù)臨床還遠(yuǎn)未成熟。
2017年8月3日，歐美亞太地區(qū)11家機(jī)構(gòu)組成的國際團(tuán)體就人類生殖細(xì)胞基因編輯技術(shù)發(fā)布聯(lián)合聲明，認(rèn)為目前在臨床使用的時(shí)機(jī)還不到，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究及臨床前研究，更為重要的需要未來得到全民的認(rèn)可，在倫理上通過?？蒲腥藛T在進(jìn)行研究的時(shí)候不能違背倫理學(xué)，要更多地去探討并且通過國家批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。其他一些技術(shù)包括干細(xì)胞的使用、線粒體遺傳病的研究等都需要更多的實(shí)踐和討論，遵循相關(guān)規(guī)范。
喬杰院士在總結(jié)時(shí)說道，“我們都希望每一個(gè)醫(yī)者能夠遵循一個(gè)醫(yī)者的初心，當(dāng)我們應(yīng)用各種工具時(shí)，一定要想清楚，我們要改寫的是怎樣的生命劇本，所以要考慮到各種問題，而不僅僅是技術(shù)的問題。從科學(xué)進(jìn)步到臨床應(yīng)用，我們把生殖健康、提高人口素質(zhì)放在人類的全面挑戰(zhàn)上去考慮，在未來去完成生殖健康的監(jiān)控與防護(hù)；建立我國罕見病生殖臨床隊(duì)列、開發(fā)治療手段；探索與健全我國自主研發(fā)的治療藥物、診斷試劑、技術(shù)手段及國家標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>
喬杰院士
注釋：
【1】2007年十一五流調(diào)：10省市（黑龍江、遼寧、北京、天津、山西、河南、安徽、湖南、四川、廣東），16886人
2010年衛(wèi)生部不孕流調(diào)：8省市（浙江、安徽、福建、山東、北京、河北、黑龍江、內(nèi)蒙古），18571人
2013年十二五流調(diào)：9省市（北京、浙江、河北、安徽、西安、天津、湖南、貴州、河南），13071人。
【2】中國出生缺陷防治報(bào)告
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界婦產(chǎn)科頻道
本文作者：周 雅
本文插圖：來自喬杰院士演講 PPT
責(zé)任編輯：鄭華桔
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