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帕金森病是世界范圍內(nèi)第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。雖然目前仍無(wú)逆轉(zhuǎn)其潛在神經(jīng)退行性進(jìn)程的治療手段，但是通過(guò)對(duì)癥治療可有效改善患者生活質(zhì)量。近期在 JAMA 雜志上發(fā)表了一篇基于證據(jù)的綜述。該綜述使用在 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間范圍從 1985 年 1 月至 2014 年 2 月，研究對(duì)象均為人類(lèi)；并將所有研究按質(zhì)量分級(jí)（根據(jù)美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)指南）。本文還檢索了循證醫(yī)學(xué)資料庫(kù)（考克蘭圖書(shū)館）的全部數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇使用各主題中質(zhì)量最高的數(shù)據(jù)。該文對(duì)經(jīng)典帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的初始藥物治療方法進(jìn)行綜述；描述對(duì)藥物相關(guān)性運(yùn)動(dòng)功能并發(fā)癥（如運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙等）和其它藥物不良反應(yīng)（如惡心、精神癥狀、沖動(dòng)控制不良及相關(guān)行為等）的管理手段；以及討論對(duì)部分帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的管理手段，包括快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙、認(rèn)知功能損害、抑郁、直立性低血壓、流涎等。文章結(jié)論指出：在帕金森病的所有階段，使用左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑治療運(yùn)動(dòng)癥狀均有強(qiáng)力證據(jù)支持。多巴胺激動(dòng)劑和多巴胺代謝阻斷劑在治療運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)方面有效；氯氮平對(duì)幻覺(jué)癥狀有效；膽堿酯酶抑制劑可能改善癡呆癥狀；抗抑郁藥和普拉克索可能改善抑郁癥狀。其它關(guān)于運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療措施缺乏證據(jù)支持。現(xiàn)對(duì)該綜述進(jìn)行摘譯如下。帕金森病是一種慢性、進(jìn)展性疾病，在 60 歲以上人群中發(fā)病率為 1%。本病病程個(gè)體差異性很大，起病年齡越遲，帶病生存時(shí)間則越短。黑質(zhì)內(nèi)多巴胺分泌神經(jīng)元的丟失和路易氏小體（Lewy Body）的產(chǎn)生是帕金森病的主要病理改變。在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神經(jīng)化學(xué)功能異常；隨著疾病的進(jìn)展，非多巴胺能腦區(qū)受累，導(dǎo)致了左旋多巴治療無(wú)效的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。雖然帕金森病是無(wú)法治愈的，但是通過(guò)治療可在許多年內(nèi)改善患者生活質(zhì)量。筆者擬討論對(duì)帕金森病重要運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀（表 1）的藥物治療，以及這些治療的不良反應(yīng)（表 2）。表 1：帕金森病的主要運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床特征出現(xiàn)時(shí)間發(fā)病率（%）（注a）1．主要運(yùn)動(dòng)癥狀靜息性震顫（注b）診斷時(shí)或稍遲~70（診斷時(shí)）運(yùn)動(dòng)徐緩診斷時(shí)100強(qiáng)直診斷時(shí)或稍遲~902．早期非運(yùn)動(dòng)癥狀嗅覺(jué)減退可能在診斷前發(fā)生25-97疲勞感可能在診斷前發(fā)生~60抑郁可能在診斷前發(fā)生~25快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙（RBD）可能在診斷前15年或更早發(fā)生~30便秘可能在診斷前發(fā)生~303．遲發(fā)癥狀3.1治療抵抗性軸肌癥狀發(fā)病后5-10年“凍結(jié)”/姿勢(shì)異常/跌倒~90 （發(fā)病后15年）吞咽困難~50 （發(fā)病后15年）3.2精神異常發(fā)病后5-10年焦慮~553.3自主神經(jīng)異常發(fā)病后5-10年姿勢(shì)性頭暈~15流涎~30尿急~35遺尿~35性功能障礙~203.4認(rèn)知功能損害隨病程進(jìn)展可能性不斷增加輕型認(rèn)知功能損害~35（診斷時(shí)）；50（5年后）癡呆＞80 （20年后）注 a：發(fā)病率是基于綜合多個(gè)研究所產(chǎn)生的估計(jì)值。注 b：有些病人可能表現(xiàn)出單獨(dú)發(fā)生的帕金森樣靜止性震顫，但無(wú)運(yùn)動(dòng)徐緩癥狀。這時(shí)不能僅在臨床證據(jù)基礎(chǔ)上確診帕金森病。表 2 多巴胺能藥物治療的不良反應(yīng)癥狀不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間發(fā)生率（%）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)初次治療后3-5年~40（病程4-6年）；~70（病程≥9-15年）運(yùn)動(dòng)障礙初次治療后3-5年~35（病程4-6年）；~85（病程≥9-15年）沖動(dòng)行為或強(qiáng)迫行為沖動(dòng)控制障礙任何時(shí)候~15多巴調(diào)節(jié)異常綜合征任何時(shí)候最高至4強(qiáng)迫刻板動(dòng)作任何時(shí)候最高至~15惡心立即~15幻覺(jué)多在病程晚期（年老患者較早出現(xiàn)）＞70（病程20年）早發(fā)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的初始治療目前并無(wú)有效的對(duì)因治療或神經(jīng)保護(hù)治療措施。當(dāng)患者感受到運(yùn)動(dòng)功能損害或因其癥狀而產(chǎn)生的社交尷尬時(shí)，就應(yīng)當(dāng)開(kāi)始進(jìn)行藥物治療。圖 1 說(shuō)明了現(xiàn)有藥物的作用機(jī)制。

圖 1  運(yùn)動(dòng)活動(dòng)受紋狀體影響?，F(xiàn)有的治療帕金森病運(yùn)動(dòng)綜合癥的藥物對(duì)紋狀體組織有著復(fù)雜的神經(jīng)學(xué)效應(yīng)。多巴胺能紋狀體中間神經(jīng)元自黑質(zhì)傳入，谷氨酸能紋狀體中間神經(jīng)元自大腦皮質(zhì)和丘腦傳入；紋狀體的主要傳出神經(jīng)元是中型多棘 GABA 能神經(jīng)元，其活動(dòng)主要受膽堿能紋狀體中間神經(jīng)元的影響。左旋多巴從外周循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)血腦屏障，在紋狀體中心轉(zhuǎn)化成多巴胺，補(bǔ)充因帕金森病而缺乏的神經(jīng)遞質(zhì)。在血腦屏障外的外周循環(huán)，多巴胺脫羧酶抑制劑（DDCIs）可阻斷左旋多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺的過(guò)程，兒茶酚 - 氧位 - 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTIs）阻斷左旋多巴降解成 3- 氧 - 甲基多巴（3-OMD）。在紋狀體，左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑和 B 型單胺氧化酶抑制劑（MAOBIs）均具有多巴胺能效應(yīng)，抗膽堿能藥物和金剛烷胺針對(duì)其他紋狀體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)突觸后受體發(fā)揮作用。這些神經(jīng)遞質(zhì)在紋狀體內(nèi)多種突觸前傳入纖維和突觸后傳出中型多棘神經(jīng)元上表達(dá)，結(jié)合并激活多種不同的受體亞型。（NMDA=N- 甲基 -D 天冬氨酸）注 a：托卡朋可通過(guò)血腦屏障，阻斷左旋多巴和多巴胺的降解過(guò)程；恩他卡朋則不能通過(guò)血腦屏障。注 b：除影響 NMDA 谷氨酸受體外，金剛烷胺還有多巴胺釋放效應(yīng)。初始治療策略的選擇特別取決于患者的個(gè)體情況，包括特異性癥狀和年齡等（見(jiàn)表 3、圖 2-4）。對(duì)于輕癥患者，初始治療時(shí)可不首選左旋多巴等較為強(qiáng)力的藥物。如步驟程序圖所示，可根據(jù)不同情況，選擇小劑量其他藥物如單胺氧化酶 B 抑制劑（MAOBI）、抗膽堿能藥物、β受體阻滯劑等，可能降低藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，每日用藥次數(shù)也可減少。對(duì)于日常行為功能損害較為嚴(yán)重的患者，左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑通常是初始應(yīng)用藥物。隨著病情的進(jìn)展，應(yīng)不斷調(diào)整用藥方案以使癥狀控制維持在最佳狀態(tài)。除了多巴胺激動(dòng)劑藥物“蜜月期”后患者獲益降低這一問(wèn)題之外，隨患者年齡增長(zhǎng)更易出現(xiàn)的、認(rèn)知和精神性藥物不良反應(yīng)的傾向也應(yīng)納入選擇治療策略的考量之中。因此，在年長(zhǎng)患者中，相比多巴胺激動(dòng)劑和其它藥物治療，左旋多巴的風(fēng)險(xiǎn) / 收益比值最佳，列為初始治療的首選藥物。表 3 對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的治療藥物種類(lèi)有效性a劑量推薦等級(jí)b適應(yīng)癥單用c合用1、左旋多巴-外周多巴胺脫羧酶抑制劑左旋多巴-甲基多巴1初始劑量100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根據(jù)癥狀繼續(xù)增加AA所有運(yùn)動(dòng)癥狀左旋多巴-芐絲肼1初始劑量100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根據(jù)癥狀繼續(xù)增加AA所有運(yùn)動(dòng)癥狀2、多巴胺激動(dòng)劑普拉克索2起始0.125mg tid；最大量4.5mg/天AA所有運(yùn)動(dòng)癥狀普拉克索緩釋片20.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mg qdAA所有運(yùn)動(dòng)癥狀羅匹尼羅2起始0.25mg tid；最大量24mg/天AA所有運(yùn)動(dòng)癥狀羅匹克羅長(zhǎng)效片26-24mg qdAA所有運(yùn)動(dòng)癥狀羅替伐汀2起始2mg/24h；最大量16mg/24hAA所有運(yùn)動(dòng)癥狀3、單胺氧化酶B抑制劑（MAOBIs）司來(lái)吉蘭32.5mg qd；最大量5mg bidAU早發(fā)、輕型癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)雷沙吉蘭31mg qdAA早發(fā)、輕型癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)4、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTIs）恩他卡朋3每劑左旋多巴合用200mg；最大量8g/天A運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)托卡朋3100-200mg tidA運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)5、非特異性金剛烷胺4起始100mg qd；最大量100mg qid（典型用量100mg tid）UC步態(tài)異常和運(yùn)動(dòng)障礙6、β受體阻滯劑普萘洛爾5起始40mg bid；最大量320mg/天UU震顫7、抗膽堿能藥物苯海索4起始1mg qd；典型維持量2mg tidUU震顫苯托品4起始0.5-1mg qd；日常量1-2mg tidUU震顫8、精神類(lèi)藥物氯氮平不確定d起始6.25-12.5mg hs；最大量150mg/天（注e）震顫和運(yùn)動(dòng)障礙注 a：有效性評(píng)分從 1（效果最佳）到 5（效果最差）。注 b：推薦等級(jí)是基于本文所采信研究的數(shù)量和證據(jù)有力程度。A= 確定有效；B= 很可能有效；C= 有可能有效；U= 資料不確定或彼此沖突。注 c：空白格代表該藥不用于單藥治療。注 d：治療震顫效果不確定。注 e：治療震顫推薦等級(jí)為 C，治療運(yùn)動(dòng)障礙推薦等級(jí)為 U。運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的管理1. 管理兩次用藥間隔期的癥狀再現(xiàn)減少藥物無(wú)反應(yīng)期（“關(guān)”期）的策略包括增加多巴胺能藥物的使用量、添加另一種多巴胺能藥物、相同總量下增加多巴胺能藥物應(yīng)用頻次（即劑量分割）、以及加用兒茶酚 - 氧位 - 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）或 MAOBI 阻斷左旋多巴和多巴胺失效過(guò)程，以延長(zhǎng)其作用時(shí)間。目前僅有少數(shù)試驗(yàn)比較上述治療策略的相互優(yōu)劣。有研究顯示雷沙吉蘭（一種 MAOBI）和恩托卡朋（一種 COMTI）在減少“關(guān)”期時(shí)間方面無(wú)顯著差異。隨后研究證明在原治療方案上添加雷沙吉蘭與恩托卡朋相比，可減輕“關(guān)”期運(yùn)動(dòng)癥狀的程度。另有研究顯示恩托卡朋與左旋多巴劑量分割相比，在減少“關(guān)”期時(shí)間和緩解運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面無(wú)顯著差異。絕大部分已有試驗(yàn)均顯示恩托卡朋和托卡朋在療效和不良反應(yīng)方面均類(lèi)似。但是托卡朋在個(gè)別病例中可導(dǎo)致致死性肝毒性，因此應(yīng)用期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。在已用左旋多巴基礎(chǔ)上加用多巴胺激動(dòng)劑能有效地減少“關(guān)”期，加用普拉克索、羅匹尼羅和經(jīng)皮膚攝入羅替伐汀均明確有效。羅匹尼羅的緩釋制劑較其速釋制劑能減少“關(guān)”期時(shí)間方面更有效。按需間斷皮下注射脫水嗎啡可迅速緩解“關(guān)”期的不適感，但是可加重運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。左旋多巴 - 卡比多巴復(fù)合緩釋劑較速釋復(fù)合制劑更能減少“關(guān)”期發(fā)生時(shí)間，而其控釋制劑和速釋制劑在此方面無(wú)明顯差異。

注 a：抗膽堿能藥物的使用并無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)支持，為經(jīng)驗(yàn)用藥。注 b：如果之前的步驟中有多個(gè)治療選擇，那么在病人癥狀控制不良的時(shí)候應(yīng)返回到之前的步驟，試用其它的治療選擇。只有當(dāng)之前步驟的所有治療選擇均不能有效控制癥狀時(shí)，才可以前進(jìn)至程序圖的下一步驟。注 c：受益不足是指雖然初始治療方案可改善帕金森病癥狀，但是患者仍然持續(xù)性或間歇性地出現(xiàn)致殘性或產(chǎn)生嚴(yán)重困擾的癥狀。在這些病例中，應(yīng)增加患者現(xiàn)有藥物的劑量（未到最大劑量時(shí)）或者添加另一種藥物。如果完全無(wú)獲益，則應(yīng)停止現(xiàn)有治療方案，換用另外方案。注 d：針對(duì)難治性震顫的手術(shù)方案包括腦深部電刺激術(shù)或神經(jīng)破壞術(shù)（如丘腦切開(kāi)術(shù)）。2. 運(yùn)動(dòng)障礙的管理對(duì)輕型、不帶來(lái)困擾的運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)行治療是沒(méi)有必要的。減少多巴胺能藥物使用的策略能減少運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生，但會(huì)顯著地是帕金森病情惡化。金剛烷胺常用以降低運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，一般耐受性良好。奧氮平已知可改善運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，所有上述治療對(duì)左旋多巴相關(guān)劑末現(xiàn)象導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)均有不同程度上的效果。如果應(yīng)用一種藥物不能達(dá)到最佳效果，那么連用另外一種或多種藥物可使效果更佳。有些患者需要 3 或 4 中不同類(lèi)別藥物聯(lián)用。雖然對(duì)金剛烷胺有產(chǎn)生快速耐受的擔(dān)心，但是該藥在治療運(yùn)動(dòng)障礙方面是非常有效的，而且這種效果總體上可長(zhǎng)期保持。左旋多巴對(duì)所有患者來(lái)說(shuō)仍然是主要治療選擇；但是定期對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估仍是很重要的，并且需要評(píng)估是否需要其他藥物輔助。當(dāng)夜間帕金森病癥狀影響患者生活質(zhì)量時(shí)，應(yīng)用左旋多巴 - 卡比多巴控釋片可能達(dá)到更好的癥狀控制；盡管如此，因?yàn)槠洳淮_定的藥物代謝過(guò)程，筆者仍然不推薦有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者常規(guī)應(yīng)用該藥，如已使用應(yīng)及時(shí)停藥。

對(duì)其他藥物不良反應(yīng)的管理（略）對(duì)部分非運(yùn)動(dòng)癥狀的管理1. 快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙（RBD）氯硝安定是一線用藥，但是在帕金森病患者的應(yīng)用僅有病例報(bào)告和病例分析證據(jù)支持。同樣的，褪黑素在帕金森病患者的應(yīng)用也缺乏證據(jù)。卡巴拉汀可能減少 RBD 的發(fā)生率。對(duì)于不能耐受氯硝安定的患者，筆者對(duì)其處方褪黑素；同時(shí)褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者（如癡呆、睡眠呼吸暫停和有跌倒高風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重虛弱等）中作為一線藥物。2. 抑郁對(duì)于帕金森病中抑郁癥狀的治療，目前的文獻(xiàn)結(jié)論不一。2013 年有系統(tǒng)性綜述和 meta 分析顯示抗抑郁藥物與安慰劑相比效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但三環(huán)類(lèi)藥物優(yōu)于所選的 5- 羥色胺受體阻滯劑（SSRIs）。近期另有 2 個(gè) meta 分析顯示三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥療效優(yōu)于安慰劑，但是無(wú)有效證據(jù)支持應(yīng)用 SSRIs、5- 羥色胺 - 去甲腎上腺素再攝取阻滯劑（SNRIs）或普拉克索。雖然缺乏證據(jù)支持某種特定的 SSRIs 和 SNRIs 治療帕金森病相關(guān)的抑郁癥狀，但是根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，這兩類(lèi)藥物均有效。雖然三環(huán)類(lèi)藥物（具體而言是阿米替林和去甲丙咪嗪）被證明有效，但是因?yàn)閷?duì)其不良反應(yīng)（認(rèn)知功能損害）的擔(dān)憂，應(yīng)用較少。在同時(shí)治療運(yùn)動(dòng)和情緒癥狀時(shí)可選用普拉克索。

注 a：持續(xù)姿勢(shì)步態(tài)障礙包括“凍結(jié)”現(xiàn)象、姿勢(shì)保持障礙和跌倒；該癥對(duì)除多巴胺能藥物以外的其它治療反應(yīng)均不佳?？煽紤]在持續(xù)應(yīng)用多巴胺能藥物的同時(shí)，加用金剛烷胺或膽堿酯酶抑制劑以改善帕金森病的其他癥狀。注 b：如運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)難以被藥物治療緩解，且姿勢(shì)障礙和 / 或步態(tài)異常仍對(duì)左旋多巴治療有反應(yīng)，可考慮行腦深部電刺激術(shù)。3. 認(rèn)知功能損害帕金森病患者常常產(chǎn)生輕度認(rèn)知功能損害，并可能進(jìn)展至帕金森病性癡呆（PDD）。很少有研究評(píng)估對(duì)輕度認(rèn)知損害的治療。有 2 個(gè)關(guān)于托莫西汀的小型研究顯示其能改善患者認(rèn)知功能。膽堿能神經(jīng)元功能紊亂可能與大多數(shù)帕金森病患者的認(rèn)知功能損害部分相關(guān)。膽堿酯酶抑制劑對(duì)帕金森病相關(guān)輕度認(rèn)知功能損害的治療效果，目前無(wú)研究發(fā)表；但已有相關(guān)藥物進(jìn)入第四期臨床研究。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，如果對(duì) PPD 患者應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，那么是否能在產(chǎn)生臨床上有意義的獲益仍然是不可預(yù)測(cè)的，結(jié)果也是多樣化的。有些患者的反應(yīng)是驚人的良好，這也是相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的依據(jù)；但是，（與之相關(guān)的）震顫癥狀的惡化可能限制其應(yīng)用。胃腸道癥狀也可能造成患者的困擾?？傮w而言，卡巴拉汀的皮貼劑較口服劑型有著更好的耐受性。對(duì)美金剛的反應(yīng)是令人失望的。4. 直立性低血壓直立性低血壓可能是帕金森病的一個(gè)主要問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)定期予以評(píng)估；該癥狀可能是帕金森病自主神經(jīng)功能紊亂的一種表現(xiàn)，也可以是使用多巴胺能藥物的一種不良反應(yīng)。根據(jù)一些小型試驗(yàn)結(jié)果，氟氫可的松、吡斯的明、消炎痛、育亨賓、屈昔多巴等對(duì)該癥有效。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，多潘立酮可緩解多巴胺激動(dòng)劑導(dǎo)致的低血壓癥狀，尤其是低血壓癥狀發(fā)生在剛開(kāi)始應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑的時(shí)候；多潘立酮也可以緩解左旋多巴導(dǎo)致的直立性低血壓加重。在氟氫可的松和米多君試驗(yàn)之前或期間，筆者管理直立性低血壓時(shí)使用非藥物治療措施，包括增加鹽和液體的攝入量、抬高床頭、穿彈力襪等。迅速喝下 28 盎司（約 828 毫升）冷水可馬上改善直立性低血壓的癥狀。在應(yīng)用抗低血壓藥物之前，應(yīng)檢查平臥位時(shí)有無(wú)高血壓，這是很重要的。5. 流涎一些小型的研究發(fā)現(xiàn)，阿托品滴劑、異丙托溴銨噴劑、甘羅溴銨對(duì)流涎癥狀有效。但是阿托品可導(dǎo)致包括幻覺(jué)和譫妄在內(nèi)的不良反應(yīng)。各自有 3 個(gè)不同等級(jí)的小型研究顯示肉毒毒素 A（BTA）和肉毒毒素 B（BTB）注射可顯著改善流涎癥狀、減輕相關(guān)的社交尷尬；BTA 還可以降低其發(fā)生率。1 個(gè)小型研究顯示 BTA 和 BTB 有著相似的效果和安全性。吞咽困難是潛在的不良反應(yīng)，可能限制了 BTA 和 BTB 的應(yīng)用。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，抗膽堿能藥物可能有效，但是因?yàn)槠浣档椭袠谢顒?dòng)，對(duì)有認(rèn)知功能紊亂的老年患者而言難以耐受?？赡芊浅Ｓ行У母柿_溴銨因其難以通過(guò)血腦屏障，其耐受性也更好。BTA 注射治療可能有效，耐受性也好；標(biāo)準(zhǔn)腮腺注射與下頜下注射合用可能增進(jìn)療效，但也有潛在的并發(fā)癥發(fā)生。討論本綜述筆者對(duì)關(guān)于初始治療和多種疾病 - 藥物相關(guān)癥狀的文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行了總結(jié)。筆者的推薦意見(jiàn)是和數(shù)個(gè)最近發(fā)表的帕金森病管理指南相一致的。針對(duì)一些治療推薦（如初始治療藥物），有著高質(zhì)量的證據(jù)。但另一些推薦則數(shù)據(jù)有限（如對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、RBD 和直立性低血壓）；針對(duì)這種情況，筆者是根據(jù)對(duì)已發(fā)表證據(jù)的回顧和自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行推薦。左旋多巴是治療帕金森病最有效的藥物。圖 2、圖 3、圖 4 即是基于年齡、癥狀特點(diǎn)和對(duì)治療的反應(yīng)設(shè)計(jì)的帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀治療步驟程序圖。表 3 總結(jié)了對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的治療選擇。許多患者不正確地認(rèn)為左旋多巴在使用 5 年后將失去效果，或是該藥對(duì)多巴胺神經(jīng)元有毒性。這些擔(dān)憂和對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（尤其是運(yùn)動(dòng)障礙）產(chǎn)生的害怕，通常會(huì)導(dǎo)致所謂的“左旋多巴恐懼癥”。其實(shí)，運(yùn)動(dòng)障礙通常輕微，且能被成功緩解。年齡是尤為重要的因素，因?yàn)榛颊咴侥贻p，應(yīng)用左旋多巴作初始治療后運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)越早、發(fā)生率也越高。老年患者則傾向于發(fā)生認(rèn)知與精神方面的抗帕金森藥物相關(guān)不良反應(yīng)，因此需要慎重評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益的概率。影響生活質(zhì)量的運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)是應(yīng)用腦深部電刺激術(shù)的指征，該治療適用于較年輕患者（通常＜70 歲），且無(wú)認(rèn)知損害或活動(dòng)性精神異常（尤其是未出現(xiàn)難治性精神損害），對(duì)個(gè)體劑量的左旋多巴仍有良好反應(yīng)者。隨著帕金森病進(jìn)展，對(duì)多巴胺能藥物無(wú)反應(yīng)的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀均會(huì)出現(xiàn)。針對(duì)許多非運(yùn)動(dòng)癥狀均有治療措施（表 4）。但是，軸肌相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀，如跌倒、吞咽障礙、姿勢(shì)保持異常等，可能是治療抵抗性的。表 4：對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療藥物劑量推薦等級(jí)1、惡心多潘立酮10mg tid；最大量20mg qidU2、快速動(dòng)眼期睡眠行為異常（RBD）氯硝安定0.25-2mg 睡前U褪黑素3-15mg 睡前U3、抑郁西酞普蘭10-20mg qdU氟西汀10-50mg qdC帕羅西汀20-40mg qdU舍曲林25-200mg qd（用量罕見(jiàn)＞100mg）U文拉法辛緩釋片37.5-225mg qdB去甲阿米替林25-150mg/天，qd 或bidC去甲丙咪嗪25-150mg/天，qd 或bidB4、發(fā)生幻覺(jué)氯氮平6.25-150mg/天，睡前或bid（通常小劑量即起效）B喹硫平12.5-400mg/天，睡前或bidC卡巴拉汀1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24小時(shí)（皮貼劑型）C4、輕度認(rèn)知功能異常阿托西汀靶劑量，80mg qdU5、帕金森病性癡呆（PDD）卡巴拉汀1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24小時(shí)（皮貼劑型）B多奈哌齊5-10mg qdB加蘭他敏4-12mg bidU6、直立性低血壓氟氫可的松0.05-0.1mg qd或bidC多潘立酮10mg tid；最大量20mg qidC甲氧胺福林2.5-10mg tidU吡斯的明50mg tidU消炎痛50mg tidU育亨賓2mg tidU屈昔多巴300mg tidU7、流涎格隆溴銨1mg tidB阿托品1%濃度溶液，1-2滴/次；每天最多4次U異丙托溴銨1-2噴（21μg）/次；最大量每天4次U肉毒毒素A根據(jù)劑型不同而不同B肉毒毒素B根據(jù)劑型不同而不同B注：1、多潘立酮因潛在的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，在美國(guó)被“黑框警告”（FDA 的最高警告等級(jí)）。（譯者注：近期歐盟已嚴(yán)格限制多潘立酮的應(yīng)用范圍，主張適應(yīng)癥嚴(yán)格限制在惡心、嘔吐，且持續(xù)應(yīng)用時(shí)間不超過(guò)一周。詳情可參見(jiàn)丁香園網(wǎng)站的相關(guān)報(bào)道。）2、卡巴拉汀用于癡呆合并幻覺(jué)的患者。結(jié)論大部分帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀管理措施和藥物不良反應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量是中等的。這些試驗(yàn)中，對(duì)大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)臨床表現(xiàn)的研究方法、入組和排除標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是不一致和非標(biāo)準(zhǔn)化的；試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間對(duì)這些慢性問(wèn)題而言也是過(guò)短的，不能檢驗(yàn)長(zhǎng)期療效和安全性結(jié)局。因此需要更高級(jí)的高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)。最后，因?yàn)榕两鹕〔〕痰牟豢赡孓D(zhuǎn)性、其致殘癥狀的復(fù)雜性和多樣性，對(duì)神經(jīng)元有效保護(hù)和對(duì)因治療的強(qiáng)烈需求尚未被滿足。許多正在發(fā)展中的治療手段是基于現(xiàn)有的對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制假說(shuō)建立起來(lái)的。晚期帕金森病的治療（綜述）2014-10-11 10:06來(lái)源：丁香園作者：kimfrost字體大小|帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病程后期，有時(shí)被稱為晚期帕金森?。╝dvanced Parkinson’s disease），其特征為運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、可能出現(xiàn)左旋多巴治療無(wú)效的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。對(duì)晚期帕金森病的管理相當(dāng)復(fù)雜。在近期的 Current opinion in neurology 雜志上發(fā)表了一篇由美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué) Michael S. Okun 教授主筆的綜述，對(duì)現(xiàn)有的晚期帕金森病治療策略進(jìn)行了總結(jié)?，F(xiàn)全文翻譯如下，以饗讀者。引言盡管現(xiàn)在已有能改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物和手術(shù)治療手段，可是在大部分患者當(dāng)中，該癥還是會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性功能殘障。病程后期的進(jìn)展特征為包括癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。隨著帕金森病的進(jìn)展，有一類(lèi)對(duì)左旋多巴治療無(wú)反應(yīng)的癥狀群可能會(huì)出現(xiàn)；這類(lèi)癥狀包括姿勢(shì)保持障礙（姿勢(shì)不穩(wěn)）和跌倒、講話和吞咽困難、以及非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）。在左旋多巴應(yīng)用之前的時(shí)代，Hoehn 和 Yahr 總結(jié)稱帕金森病進(jìn)展至功能殘疾的平均時(shí)間為 7 年（1967 年）；在左旋多巴得到應(yīng)用之后，從疾病起病到依賴輪椅的平均時(shí)間延長(zhǎng)至 14 年。已明確帕金森病的疾病進(jìn)展廣泛地與功能殘障加重和生命質(zhì)量（quality of life，QoL）降低相關(guān)。臨床醫(yī)師常常將 Hoehn 和 Yahr 量表評(píng)分第 4 和第 5 階段的患者定義為晚期帕金森病。另有一些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥作為晚期帕金森病的一個(gè)更合理的定義標(biāo)準(zhǔn)。此外，舊有的標(biāo)準(zhǔn)不能將有左旋多巴抵抗癥狀的帕金森病患者（與其他患者）區(qū)分開(kāi)來(lái)，這類(lèi)患者對(duì)他人護(hù)理的依賴程度非常高。在本文中，筆者將使用的晚期帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)是：盡管有積極的藥物和行為學(xué)管理措施，依然發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。筆者還將對(duì)現(xiàn)有的、晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療管理措施作一個(gè)基于證據(jù)的綜述。（圖 1）圖 1：對(duì)晚期帕金森病管理措施的推薦指南。BoMT，肉毒毒素；CBT，認(rèn)知行為學(xué)治療；COMT，兒茶酚 -O-甲基轉(zhuǎn)移酶； DA，多巴胺激動(dòng)劑；DBS，腦深部刺激術(shù)；EDS，重度白日嗜睡；GPi，蒼白球內(nèi)側(cè)； LCIG，左旋多巴 - 卡比多巴腸溶凝膠；MAO-B，單胺氧化酶 -B；RBD，快速動(dòng)眼睡眠行為障礙；rTMS，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；SNRIs，5 羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑；SSRIs，5 羥色胺重?cái)z取抑制劑；STN，丘腦底核；TCAs，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療關(guān)于運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，有數(shù)個(gè)機(jī)制可能與之相關(guān)。這些機(jī)制全部導(dǎo)致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內(nèi)的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導(dǎo)致“關(guān)”期發(fā)生；高于此范圍則可增加劑峰運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。據(jù)估計(jì)每年在 10% 的帕金森病患者中新出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，在 5 年病程內(nèi)出現(xiàn)的比率估計(jì)為 50%。其它可能出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀和體征包括步態(tài)和姿勢(shì)異常。上述臨床表現(xiàn)增加了患者發(fā)生跌倒、吞咽困難、構(gòu)音障礙和認(rèn)知異常的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)晚期帕金森病的非侵入性治療對(duì)晚期帕金森病的非侵入性治療應(yīng)將注意力集中在最優(yōu)化多巴胺能藥物治療方面，相關(guān)因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對(duì)這種情形）可以通過(guò)在餐前 30 分鐘至 1 小時(shí)服用藥物來(lái)改善左旋多巴的吸收情況。將左旋多巴的每日劑量再細(xì)分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對(duì)改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對(duì)治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。另一種治療選擇是換用控釋劑型。數(shù)個(gè)臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，發(fā)現(xiàn)控釋劑型并不能顯著減少“關(guān)”期的時(shí)間或增加“開(kāi)”期的時(shí)間。盡管如此，一項(xiàng)近期的臨床 3 期試驗(yàn)，將一種卡比多巴 - 左旋多巴口服控釋劑 IPX066 和即釋劑型藥物比較，發(fā)現(xiàn) IPX066 能將“關(guān)”期時(shí)間縮短 1 小時(shí)以上（P＜0.0001）。該藥物尚未上市，因此無(wú)從知曉它是否對(duì)重度運(yùn)動(dòng)障礙患者有效，也無(wú)從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數(shù)量。根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)會(huì)（Movement Disorder Society，MDS）的推薦意見(jiàn)，應(yīng)用左旋多巴同時(shí)加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/ 天作為添加治療可在臨床上減輕運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)。該推薦意見(jiàn)源于以下兩個(gè)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)：“雷沙吉蘭用于帕金森病：在治療“關(guān)”期中的效果和安全性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續(xù)效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。這些研究顯示：對(duì)有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者分別應(yīng)用 0.5mg 和 1mg 雷沙吉蘭添加治療（基礎(chǔ)治療是左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼），能減少“關(guān)”期時(shí)間，延長(zhǎng)“開(kāi)”期時(shí)間。對(duì) PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運(yùn)動(dòng)癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者時(shí)，能顯著減少每天“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)。雷沙吉蘭有合理的副反應(yīng)資料。先前帕金森研究組（Parkinson Study group）對(duì)通用名藥物司來(lái)吉蘭的研究發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續(xù)，效果逐漸減退。已發(fā)現(xiàn)在左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼基礎(chǔ)治療的前提下，對(duì)有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)，減少“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)。在與左旋多巴 - 卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發(fā)現(xiàn)對(duì)合并輕度運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者有效。但是，已有報(bào)道稱服用兒茶酚 -O 甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑的患者均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀增加。在一項(xiàng)前瞻性雙盲試驗(yàn)“Stalevo 減少帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙效果評(píng)估” 中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴 - 卡比多巴和左旋多巴 - 卡比多巴 - 恩他卡朋（LCE）治療后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)分組情況為 LCE 組 373 名患者，左旋多巴 - 卡比多巴組 372 名患者。134 周后，研究發(fā)現(xiàn) LCE 組患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間較早，但兩組在藥效減退時(shí)間和運(yùn)動(dòng)評(píng)分方面無(wú)顯著差異。另一項(xiàng)比較 LCE 治療和左旋多巴 - 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機(jī)雙盲研究 FIRST-STEP（423名患者隨機(jī)分組）結(jié)果則顯示，在兩組間未見(jiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD 研究的結(jié)果是發(fā)人深省的（即 LCE 可誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙），在提醒醫(yī)師慎重使用 COMT 抑制劑方面也很有助益。此外，STRIDE-PD 研究還發(fā)現(xiàn)接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發(fā)生增多的情況，盡管在更近的研究中未發(fā)現(xiàn)這與恩他卡朋的關(guān)聯(lián)性。因?yàn)殚L(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑只需一天服用一次，越來(lái)越多的患者開(kāi)始服用此類(lèi)藥物；但是在臨床實(shí)踐中，有時(shí)即使是此類(lèi)藥物也需要一天內(nèi)多次用藥。使用多巴胺激動(dòng)劑控釋劑型的觀點(diǎn)符合持續(xù)多巴胺能刺激的假說(shuō)并受到這種假說(shuō)支持；這種觀點(diǎn)認(rèn)為控釋劑型可導(dǎo)致血漿濃度變化更小，并因此使運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質(zhì)疑，也尚未完全得到證明。有一項(xiàng)納入 518 名帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）得分情況和減少“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)（P＜0.0001）；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無(wú)顯著差異。“帕金森病應(yīng)用羅匹尼羅緩釋劑研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’s Disease study，PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名為緩釋劑組，169 名為即釋劑組。有 251 名患者完成了研究。該研究的主要終點(diǎn)事件是各組在第 24 周“關(guān)”期比基線狀態(tài)縮短＞20% 的患者比例。結(jié)果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關(guān)”期縮短＞20% 的比例，校正優(yōu)勢(shì)比值為 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。但是，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)患者應(yīng)用緩釋劑的每日平均劑量為 18.6 mg，即釋劑組為 10.4 mg。（譯者注：綜述原文此處表達(dá)有誤。中文翻譯已根據(jù)參考文獻(xiàn)原文進(jìn)行了相應(yīng)修改。文獻(xiàn) PMID: 21469195）“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機(jī)評(píng)估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索與經(jīng)皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）兩項(xiàng)研究全部顯示在減輕“關(guān)”期方面羅替戈汀優(yōu)于安慰劑，并且與普拉克索相比無(wú)劣勢(shì)。在 CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被隨機(jī)分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療 6 月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關(guān)”期時(shí)間 1.58 小時(shí)和 1.94 小時(shí)（P＜0.001）。另一項(xiàng)研究顯示，在左旋多巴基礎(chǔ)上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運(yùn)動(dòng)癥狀。在對(duì) PREFER 和 CLEOPATRA-PD 的開(kāi)放式延長(zhǎng)研究中，395 名 CLEOPATRA-PD 研究的患者和 256 名PREFER 研究的患者被隨機(jī)分組，結(jié)果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在 6 年隨訪期內(nèi)是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動(dòng)劑有相似的副反應(yīng)譜，此外它還可以導(dǎo)致藥源性皮膚反應(yīng)。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉使用多巴胺能激動(dòng)劑的危險(xiǎn)性：該類(lèi)藥物可導(dǎo)致癡呆、幻覺(jué)、自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠異常。沖動(dòng)控制異常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激動(dòng)劑的另外一項(xiàng)副反應(yīng)。一項(xiàng)近期的研究評(píng)估了 223 名服用多巴胺能激動(dòng)劑的帕金森病患者罹患 ICD 的情況。結(jié)果顯示 42% 口服多巴胺能激動(dòng)劑的患者發(fā)生了 ICD，而經(jīng)皮給予羅替戈汀的患者只有 19% 發(fā)生了 ICD（P＜0.01）。這些結(jié)果指出了能使應(yīng)用多巴胺能激動(dòng)劑的帕金森病患者減少非期望副反應(yīng)的有趣方法。因?yàn)樯鲜鲅芯可形幢黄渌芯恐貜?fù)，因此尚不能明確臨床醫(yī)師在治療帕金森病患者時(shí)，是否應(yīng)當(dāng)首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應(yīng)發(fā)生。伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷 A2A 受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時(shí)可顯著減少“關(guān)”期時(shí)間。在一項(xiàng)納入 373 名晚期帕金森病患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，伊曲茶堿 20 和40 mg/ 天能顯著減少“關(guān)”期時(shí)間，分別為 0.99 小時(shí)和 0.96 小時(shí)（P 值均小于 0.003）。誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙是該藥最常見(jiàn)的副反應(yīng)。伊曲茶堿未能取得美國(guó) FDA 的上市許可，但是該藥現(xiàn)已在日本上市。在美國(guó)，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷 A2A受體拮抗劑正處于臨床試驗(yàn)階段。對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的醫(yī)學(xué)管理有報(bào)道稱在使用左旋多巴治療的患者中， 10 年之內(nèi)運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率為 59%；但是只有 12% 患者報(bào)告稱運(yùn)動(dòng)障礙影響其生活并且難以管理。最常見(jiàn)的治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法是降低每次服用左旋多巴的劑量，縮短用藥間隔（譯者注：即進(jìn)行劑量分割，少量多次用藥）。金剛烷胺是一種 N- 甲基 -D 天冬氨酸鹽拮抗劑，近期可處方劑量為 100-400 mg/ 天。金剛烷胺是唯一一種已被證實(shí)可明確地、直接地減輕左旋多巴誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物。但是，有其它用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物和新的治療靶點(diǎn)正在研究當(dāng)中。一項(xiàng)持續(xù) 13 周的雙盲安慰劑對(duì)照研究評(píng)估了 AFQ056（一種選擇性代謝型谷氨酸受體 5 拮抗劑）的療效和安全性；這項(xiàng)納入了 98 名受試患者的研究顯示該藥有明確的抗運(yùn)動(dòng)障礙效果（根據(jù) UPDRS IV 對(duì)藥物反應(yīng)相關(guān)條款得出結(jié)論）。研究中藥物有效使用劑量分別為 50 mg（P＜0.003）和 200 mg（P＜0.005）?，F(xiàn)在的臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉，在體弱、年老的晚期患者添加金剛烷胺可能導(dǎo)致意識(shí)內(nèi)容渾濁、幻覺(jué)和癥狀?lèi)夯惹闆r。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療的侵入性治療方案有些時(shí)候應(yīng)用口服藥物作為治療管理措施并不能良好地管控運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。在這種情況下，以下三種侵入性治療方案之一可能會(huì)使患者受益：第一、持續(xù)皮下阿撲嗎啡注射；第二、持續(xù)十二指腸左旋多巴 - 卡比多巴泵入（duodopa）；第三、腦深部刺激術(shù)（DBS）。現(xiàn)在無(wú)對(duì)比和比較這些方法的大型研究。DBS 治療現(xiàn)在有著最高等級(jí)的證據(jù)（通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究得出）。使用上述任何一種方法的決定，都應(yīng)當(dāng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在仔細(xì)檢查和評(píng)估每一種治療方案的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和獲益之后作出。1. 阿撲嗎啡（apomorphine）阿撲嗎啡是一種 D1/D2 多巴胺能激動(dòng)劑。因?yàn)樵撍幤鹦Ш苎杆?，所以通過(guò)緊急注射可有效地治療“關(guān)”期。阿撲嗎啡還可以用作持續(xù)滴注治療，有數(shù)個(gè)試驗(yàn)顯示該藥在治療運(yùn)動(dòng)癥狀和晚期帕金森病部分非運(yùn)動(dòng)癥狀方面有效。2. Duodopa（譯者注：這是雅培公司開(kāi)發(fā)的凝膠劑型左旋多巴 - 卡比多巴，通過(guò)泵入小腸內(nèi)應(yīng)用；尚無(wú)中文譯名）左旋多巴 - 卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）可由一個(gè)便攜式注射泵通過(guò)所連接的經(jīng)皮穿刺內(nèi)窺鏡胃空腸造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置（圖 2）；這種治療方法可以避免胃排空的不穩(wěn)定（對(duì)藥效的影響）和改善藥物在小腸內(nèi)的吸收。圖 2：左旋多巴 - 卡比多巴腸溶凝膠給藥系統(tǒng)。有數(shù)個(gè)研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，LCIG 能更有效地改善運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和 QoL 評(píng)分。在一項(xiàng)近期的安慰劑對(duì)照平行小組研究中，納入的 71 名晚期帕金森病患者中有 66 名患者完成了試驗(yàn)。35 名患者隨機(jī)分派接受 LCIG和口服安慰劑治療，31 名患者隨機(jī)分派接受口服左旋多巴 - 卡比多巴和安慰劑腸溶凝膠治療。在治療 12 周后，LCIG 泵入治療組在減少“關(guān)”期時(shí)間方面有顯著優(yōu)勢(shì)，為 4.04 小時(shí) / 天；口服藥物組為 2.14小時(shí) / 天（P＜0.0015）。這種療效的改善也見(jiàn)于無(wú)困擾性運(yùn)動(dòng)障礙的“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)（P＜0.0059）和無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙的“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)（P＜0.0142）。與其它研究類(lèi)似，95% 的 LCIG 組患者有不良反應(yīng)，其中有 14% 有嚴(yán)重不良事件（SAE）。有趣的是，100%的安慰劑組患者有不良反應(yīng)，其中 21% 為 SAE。藥物泵入治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥與經(jīng)皮穿刺胃空腸造瘺術(shù)相關(guān)。這項(xiàng)治療方法目前已在 43 個(gè)國(guó)家得到應(yīng)用，但是不包括美國(guó)。3. 腦深部刺激術(shù)（DBS）DBS 是一種可用于治療運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)功能障礙和震顫的功能性神經(jīng)外科治療技術(shù)。至今已有 3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較了蒼白球內(nèi)側(cè)（GPi）和 / 或丘腦底核（STN）腦刺激術(shù)與最佳藥物管理手段在晚期帕金森病治療中的效果。這些試驗(yàn)結(jié)果支持以下觀點(diǎn)：在許多癥狀波動(dòng)患者中，DBS 優(yōu)于藥物治療，并且可能改善QoL（表 1）。表 1：使用 DBS 治療晚期帕金森病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。BMT，最佳藥物治療；HY，Hoehn 和 Yahr；LD，左旋多巴；NE，神經(jīng)刺激術(shù)；PDQ39，帕金森病問(wèn)卷；SAE，嚴(yán)重不良事件；UPDRS III，統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第三部分。注 a：有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；注 b：SAE 的數(shù)量。在“德國(guó)帕金森研究組”試驗(yàn)中，雙側(cè) STN DBS 治療 6 月之后，患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量均得到顯著改善。與之相似，在“CSP468 研究組”試驗(yàn)中，共納入了 255 名患者并隨機(jī)接受 STN 或 GPi DBS 治療，也有最佳藥物治療組作對(duì)比。6 月之后，DBS 治療組每天有平均 4.6 小時(shí)無(wú)困擾性運(yùn)動(dòng)障礙的“開(kāi)”期，而藥物治療組無(wú)類(lèi)似“開(kāi)”期存在（P＜0.001）；運(yùn)動(dòng)結(jié)局方面 STN 和 GPi 兩組類(lèi)似?！芭两鹕∈中g(shù)（SURG）協(xié)作研究組”研究納入了 366 名英國(guó)患者，該研究報(bào)告通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查 QoL 評(píng)分，發(fā)現(xiàn) DBS 治療組在一年隨訪期后為 5.0 分，而藥物治療組僅為0.3 分（P＜0.001）。但是，對(duì)于臨床醫(yī)師而言，考慮 DBS 治療時(shí)依然要作出很多重要的決策，包括對(duì)于某一患者最適宜的靶點(diǎn)是STN 還是 GPi 等。一些試驗(yàn)已經(jīng)比較了這兩個(gè)靶點(diǎn)，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)功能結(jié)局兩者類(lèi)似。在 GPi 治療患者中出現(xiàn)抑郁癥狀的情況可能更不常見(jiàn)。要完成一次成功的 DBS，適宜的患者篩選是最重要的因素；這種篩選過(guò)程最好是由一個(gè)跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)來(lái)完成。在晚期帕金森病過(guò)程中有對(duì)左旋多巴無(wú)反應(yīng)的癥狀，例如認(rèn)知功能損害、步態(tài)不穩(wěn)、情緒異常、語(yǔ)言功能損害、自主神經(jīng)功能紊亂等；這些癥狀很可能不會(huì)被 DBS 治療改善，DBS 甚至可能會(huì)加重這些癥狀。認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)是很重要的。有相關(guān)研究試圖尋找針對(duì)左旋多巴抵抗相關(guān)癥狀的治療靶點(diǎn)，最新的觀點(diǎn)是應(yīng)用腳橋核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulata，SNr）刺激術(shù)可能改善部分患者的步態(tài)和平衡情況，但是這些治療目前僅限于研究用途。并非所有學(xué)者均贊同 PPN 刺激術(shù)能有效治療步態(tài)和平衡異常，有些質(zhì)疑的問(wèn)題在于如何引導(dǎo)至與合適神經(jīng)纖維和連接相關(guān)的區(qū)域，有些則在于應(yīng)用刺激術(shù)的技術(shù)問(wèn)題（參數(shù)和日程）。對(duì)平衡和步態(tài)異常的治療盡管現(xiàn)在對(duì)晚期帕金森病有很多的治療手段，可是對(duì)姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)異常的管理尚未完全闡明。有關(guān)阿撲嗎啡持續(xù)注射和 LCIG 的試驗(yàn)報(bào)道了在步態(tài)和姿勢(shì)異常方面的改善（見(jiàn)前文），但是比起藥物治療可得到的獲益并無(wú)優(yōu)勢(shì)。物理治療、職業(yè)治療和運(yùn)動(dòng)治療作為晚期帕金森病系統(tǒng)治療的一部分可對(duì)患者有所助益。已發(fā)現(xiàn)太極拳和抗阻練習(xí)能降低跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）的治療盡管對(duì) NMS 及其對(duì)生活質(zhì)量的影響已有認(rèn)知，可是對(duì)很多 NMS 癥狀仍然未完全建立治療方案。在排除了繼發(fā)性病因之后，一些臨床醫(yī)師可能會(huì)將停用（抗帕金森）藥物作為治療的第一步；但是應(yīng)當(dāng)知道的是，這種方法可能會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀。因此，停藥應(yīng)當(dāng)慎重，并且仔細(xì)監(jiān)控患者情況。1. 癡呆目前，卡巴拉?。ㄒ环N膽堿酯酶抑制劑）是唯一一種美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的用于治療輕到中度帕金森病癡呆（PDD）的藥物，而且該藥是唯一一種有 PDD 療效數(shù)據(jù)的藥物。一項(xiàng)納入了 541 名 PDD 患者（MMSE 評(píng)分10-24）的雙盲隨機(jī)研究顯示，在 24 周內(nèi)患者的癡呆癥狀即可有顯著改善；這種改善能在這項(xiàng)長(zhǎng)期治療研究中（48 周）始終維持。在一項(xiàng)全長(zhǎng)為 76 周的開(kāi)放式研究中，將 583 名患者隨機(jī)分組，分別接受卡巴拉汀口服膠囊劑型 12 mg/ 天或經(jīng)皮貼劑 9.5 mg/24 小時(shí)治療。結(jié)果顯示口服膠囊組的因?yàn)榕两鹕夯瘜?dǎo)致的不良事件發(fā)生率為 36.1%，其中最常見(jiàn)的是震顫（24.5%）；經(jīng)皮貼劑組相應(yīng)的不良事件發(fā)生率為 31.9%，但震顫發(fā)生的報(bào)告率只有 9.7%。兩組均有 UPDRS-III 評(píng)分惡化出現(xiàn)（-2.1 分）。該結(jié)果與前期試驗(yàn)結(jié)果相若。已有不同的臨床試驗(yàn)評(píng)估了多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛在治療 PDD 方面的效果，但是這些藥物的有效性仍未得到明確證實(shí)。2. 精神異常和幻覺(jué)對(duì)于帕金森病精神異常的治療，氯氮平是唯一一種通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的抗精神病藥物；但是應(yīng)用該藥導(dǎo)致出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)和需要頻繁抽血檢查限制了它的應(yīng)用。喹硫平比氯氮平要安全一些，但有研究顯示該藥治療帕金森病精神異常的效果要比氯氮平弱得多。匹莫范色林是一種選擇性 5-HT2A 反向激動(dòng)劑，有證據(jù)顯示該藥在治療帕金森病精神異常方面有效且耐受性好，并且它不會(huì)阻斷多巴胺受體，因此不會(huì)導(dǎo)致帕金森病癥狀?lèi)夯?。一?xiàng)持續(xù) 6 周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入了 199 名患者，評(píng)估了匹莫范色林的安全性和有效性。匹莫范色林組患者在評(píng)估陽(yáng)性癥狀的帕金森病適應(yīng)性量表（Parkinson’s disease-adapted scale for assessment of positive symptoms，SAPS-PD）的平均得分下降了 5.79 分，安慰劑組平均得分降低 2.73 分，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。此外，匹莫范色林組在臨床總體印象量表和護(hù)理者負(fù)擔(dān)量表中也有更大的改善。匹莫范色林耐受性良好，不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀。3. 抑郁、焦慮和淡漠三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCA）可能是現(xiàn)今治療帕金森病抑郁癥狀的最佳選擇，其次是 5 羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）；在部分病例中多巴胺能藥物治療和認(rèn)知行為學(xué)治療也是有效的治療方式。多數(shù)該領(lǐng)域的?？迫耸渴褂脗鹘y(tǒng)的 SSRI、5 羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑或一種 TCA 藥物，密切隨訪帕金森病患者 4 至 6 周，再按需要調(diào)整藥物。在異常嚴(yán)重的病例中，可應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激或電休克治療。現(xiàn)在對(duì)淡漠癥狀無(wú)明確的的治療方案。利他林、左旋多巴、司來(lái)吉蘭和抗抑郁藥被認(rèn)為有助益。一項(xiàng)小型雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，使用卡巴拉汀經(jīng)皮貼劑 9.5 mg/24 小時(shí)能改善 Lille 淡漠評(píng)分量表得分，基線狀態(tài)為 -11.5，治療后為 -20.；這種改善效果優(yōu)于安慰劑（P=0.031）。工具性日常生活能力量表得分和護(hù)理者負(fù)擔(dān)量表得分也同樣有改善，但是生活質(zhì)量無(wú)顯著改善。雖然缺乏相關(guān)文獻(xiàn)，但是很多專業(yè)人士還是應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑治療重度淡漠癥狀，使用此方案時(shí)應(yīng)特別慎重，因有發(fā)生沖動(dòng)行為的可能。4. 自主神經(jīng)功能紊亂治療直立性低血壓的首要步驟是非藥物治療方法，如穿彈力襪或腹部加壓帶、用餐頻次增加、增加水和鹽的攝入、避免酒精攝入、晚間頭高腳低位、以及身體壓力對(duì)抗練習(xí)（physical counter maneuvers）等。直立性低血壓常合并臥位性高血壓，因此治療方案應(yīng)在避免加重臥位高血壓的前提下減輕直立性低血壓的影響。氟氫可的松和米多君常用于治療直立性低血壓，但是可能是臥位高血壓惡化。對(duì)一項(xiàng)納入了 51 名帕金森病患者合并直立性低血壓屈昔多巴三期臨床研究進(jìn)行中期分析顯示，與安慰劑比較，屈昔多巴并不能使患者受益。該研究因此中止；但近期有一項(xiàng)新的研究探索屈昔多巴治療直立性低血壓的潛在可能性。美國(guó) FDA 最近批準(zhǔn)了將屈昔多巴用于治療神經(jīng)源性直立性低血壓（譯者注：參見(jiàn)神經(jīng)頻道有關(guān)資訊，http://neuro.dxy.cn/article/82587），但是該藥在臨床實(shí)踐中的效果如何仍不清楚。5. 睡眠異常氯硝安定和褪黑素常用于治療快速動(dòng)眼睡眠異常（RBD），兩種藥物均有良好耐受性；但有擔(dān)憂認(rèn)為氯硝西泮可能導(dǎo)致認(rèn)知功能問(wèn)題，褪黑素長(zhǎng)期應(yīng)用后也會(huì)變得無(wú)效。莫非達(dá)尼是治療重度日間嗜睡的候選藥物之一，但是尚無(wú)支持這種應(yīng)用的證據(jù)。近期一項(xiàng)小型隨機(jī)研究顯示，使用光照療法進(jìn)行認(rèn)知行為治療或多慮平 10 mg/ 天能顯著改善帕金森病失眠癥狀。對(duì)于晚期帕金森病患者，大多數(shù)醫(yī)師會(huì)選擇睡眠保健法（譯者注：sleep hygiene，指排除一切可能干擾睡眠的、利用可促進(jìn)睡眠的行為學(xué)和環(huán)境因素）和 / 或小劑量苯二氮卓類(lèi)藥物（特別是對(duì) RBD 患者）。如果這些療法無(wú)效，會(huì)迅速促使多數(shù)專業(yè)人士進(jìn)行睡眠研究。6. 疼痛優(yōu)化多巴胺能藥物有時(shí)可對(duì)疼痛癥狀有效。肉毒毒素注射治療可能對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙性局灶性疼痛有效。包括NSAIDs（非甾體類(lèi)藥物）、阿片類(lèi)藥物、抗抑郁藥和反復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)等其它治療均被發(fā)現(xiàn)對(duì)帕金森病疼痛癥狀有效。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉處方麻醉藥物可增加患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)、加重便秘癥狀、并且使帕金森病癥狀?lèi)夯?div style="height:15px;">