應(yīng)對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動(dòng)療法、心理疏導(dǎo)及照料護(hù)理。藥物治療作為首選，且是整個(gè)治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物治療的一種有效補(bǔ)充手段。
目前應(yīng)用的治療手段，無論藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不僅立足當(dāng)前，而且需長期管理，以達(dá)到長期獲益。
本篇主要來學(xué)習(xí)一下帕金森病的藥物治療。
一.常用抗PD藥物簡介
帕金森病藥物治療的原理：恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。包括抗膽堿能藥、改善DA遞質(zhì)功能藥物等。
常用抗PD藥物有：
1.抗膽堿能藥
劑量：劑量為1-2mg，3次/d。
適用：主要適用于伴有震顫的患者，而對(duì)無震顫的患者不推薦應(yīng)用。對(duì)<60歲的患者，要告知長期應(yīng)用本類藥物可能會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，所以要定期復(fù)查認(rèn)知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用；
注意：對(duì)≥60歲的患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
藥理：金剛烷胺的抗帕金森病機(jī)制主要是促進(jìn)紋狀體多巴胺的合成和釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對(duì)多巴胺的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用，從而改善帕金森病患者的癥狀。
劑量：劑量為50-100mg，2-3次/d，末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用(避免失眠)。
適用：對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，并且對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助（C級(jí)證據(jù)）。
注意：腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。
3.復(fù)方左旋多巴
藥理：補(bǔ)充外源性多巴胺前體(替代)，左旋多巴+多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物--“金標(biāo)準(zhǔn)” 。
代表藥物：美多巴標(biāo)準(zhǔn)片、息寧控釋片。
劑量：初始用量62.5-125mg，2-3次/日，根據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止，餐前1小時(shí)或餐后1個(gè)半小時(shí)服藥。
注：以往主張盡可能推遲應(yīng)用，因?yàn)樵鐟?yīng)用會(huì)誘發(fā)異動(dòng)癥；現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量（400mg/d以內(nèi)）并不增加異動(dòng)癥的產(chǎn)生。
復(fù)方左旋多巴有常釋劑、控釋劑、水溶劑等不同劑型：
注意：副作用有周圍性和中樞性兩類。前者為惡心、嘔吐、低血壓、心律失常（偶見）；后者有癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥和精神癥狀等?；顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用，閉角型青光眼、精神病患者禁用。
4.DR激動(dòng)劑
目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其用于早發(fā)型患者。
因?yàn)檫@類長半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，可以減少或推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。
激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。
DR激動(dòng)劑有兩種類型，常見的有：
目前國內(nèi)上市的非麥角類DR激動(dòng)劑有：
①吡貝地爾緩釋片：初始劑量25mg，每日2次，第二周增至50mg，每日2次，有效劑量150mg/d，分3次口服，最大不超過250mg/d。
②普拉克索：有常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法：初始劑量0.125mg，每日3次，每周增加0.125mg，每日3次，一般有效劑量0.5-0.75mg，每日3次，最大不超過4.5mg/d；緩釋劑的用法：每日的劑量與常釋劑相同，只需每日1次服用。
③羅匹尼羅：有常釋劑和緩釋劑，國內(nèi)僅有緩釋劑，起始劑量2mg，第2周開始劑量增至4mg，若不能有效控制癥狀，則可漸增劑量，每次增加日劑量2mg，每次間隔一周或更長，直至達(dá)到8mg/d。一般有效劑量4-8mg/d，最大日劑量24mg。
國內(nèi)上市的麥角類DR激動(dòng)劑有：
①溴隱亭：0.625mg，每日1次，每隔5天增加0.625mg，有效劑量3.75-15mg/d，分3次口服；
②α-二氫麥角隱亭：2.5mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效劑量30-50mg/d，分3次口服。
5.MAO-B抑制劑
藥理：MAO-B（單胺氧化酶Ｂ）抑制劑：其能阻止腦內(nèi)多巴胺降解，增加多巴胺濃度。與復(fù)方左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，改善癥狀波動(dòng)，單用有輕度的癥狀改善作用。
用法：目前國內(nèi)有司來吉蘭和雷沙吉蘭。
①司來吉蘭（selegiline）：用法為2.5-5mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E 2000IU 合用；
②雷沙吉蘭（rasagiline）：用法為1mg，每日1次，早晨服用；
新劑型zydis selegiline（口腔黏膜崩解劑）的吸收、作用、安全性均好于司來吉蘭標(biāo)準(zhǔn)片，用法為1.25-2.5mg/d，目前國內(nèi)尚未上市。
注意：胃潰瘍者慎用，原則上禁與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）合用。
6.COMT抑制劑
藥理：COMT（兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑，恩他卡朋和托卡朋通過抑制左旋多巴在外周的代謝，使血漿左旋多巴濃度保持穩(wěn)定，并能增加其進(jìn)腦量。托卡朋還能阻止腦內(nèi)多巴胺降解，使腦內(nèi)多巴胺濃度增加。
COMT抑制劑與復(fù)方左旋多巴合用，可增強(qiáng)后者的療效，改善癥狀波動(dòng)。
①恩托卡朋：每次100-200mg，服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴次數(shù)相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，須與復(fù)方左旋多巴同服，單用無效。
②托卡朋：每次100mg，每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6小時(shí)服用，可以單用，每日最大劑量為600mg。
注意：副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥前3個(gè)月。
二.藥物用藥原則
以達(dá)到有效改善癥狀，提高工作能力和生活質(zhì)量為目標(biāo)。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能達(dá)到延緩疾病的進(jìn)展。
堅(jiān)持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物急性副作用，力求實(shí)現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則，可避免或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥尤其是異動(dòng)癥的發(fā)生率；
治療應(yīng)遵循一般原則，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點(diǎn)（是以震顫為主，還是以強(qiáng)直少動(dòng)為主）和疾病嚴(yán)重度、有無認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無共病、藥物可能的副作用、患者的意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。盡量避免、推遲或減少藥物的副作用和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。
根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahr 1-2.5級(jí)定義為早期，Hoehn-Yahr 3-5級(jí)定義為中晚期。
三.早期PD治療
（一）早發(fā)型（<65歲）且不伴有智能減退的患者首選藥物原則：
（二）晚發(fā)型（≥65歲）或有伴智能減退的患者首選藥物原則：
四.中晚期PD治療
一方面要繼續(xù)力求改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，另一方面要妥善處理一些運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。
（一）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥
運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）是中晚期患者常見的癥狀，也是最棘手的治療難題。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療以調(diào)整左旋多巴用法和加用其他藥物為主。
1. 癥狀波動(dòng)的治療：
①療效減退（wearing-off）或劑末現(xiàn)象：指每次用藥的有效作用時(shí)間縮短，癥狀隨血藥濃度波動(dòng)而發(fā)生波動(dòng)，可增加每日服藥次數(shù)或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，或加用雷沙吉蘭或恩他卡朋（治療劑末現(xiàn)象的A級(jí)證據(jù)），也可加用DR激動(dòng)劑；
②“開-關(guān)”現(xiàn)象（on-off phenomenon）：指癥狀在突然緩解（“開期”）與加重（“關(guān)期”）之間波動(dòng)，“開期”常伴異動(dòng)癥，可應(yīng)用長效DR激動(dòng)劑，或微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯（“開-關(guān)”現(xiàn)象多見于病情嚴(yán)重者，發(fā)生機(jī)制不詳，與服藥時(shí)間、血漿藥物濃度無關(guān)、處理困難）。
2.異動(dòng)癥的治療：
異動(dòng)癥又稱為運(yùn)動(dòng)障礙，常表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動(dòng)作，可累及頭面部、四肢、軀干。
異動(dòng)癥可能的機(jī)制：PD患者接受5年及以上左旋多巴治療后有40%-50%的患者可出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥。關(guān)于左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥的發(fā)病機(jī)制研究有較多學(xué)說，由于紋狀體多巴胺能神經(jīng)元喪失，多巴胺能神經(jīng)元對(duì)左旋多巴的攝入大量減少，使得紋狀體突觸間隙的多巴胺大量堆積，導(dǎo)致紋狀體突觸前膜對(duì)多巴胺的緩沖能力減弱，服用左旋多巴后，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)水平波動(dòng)較大，突觸后多巴胺受體也處于超敏狀態(tài)，從而導(dǎo)致紋狀體可塑性及下游基因、蛋白質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化，使紋狀體信號(hào)輸出通路改變，導(dǎo)致發(fā)生異動(dòng)癥。其他非多巴胺能系統(tǒng)遞質(zhì)如：5-羥色胺，谷氨酸，腺苷，GABA，組胺，腎上腺素受體和大麻素受體也被認(rèn)為在左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥的發(fā)展中起作用。
①劑峰異動(dòng)癥：常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期（用藥1-2小時(shí)），與用藥過量或多巴胺受體超敏有關(guān)，可適當(dāng)減少復(fù)方左旋多巴單次劑量（若此時(shí)運(yùn)動(dòng)癥狀有加重可加用DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑），加用金剛烷胺或氯氮平，若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。
②雙相異動(dòng)癥：發(fā)生于劑初和劑末，若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動(dòng)癥；加用長半衰期的DR激動(dòng)劑或加用延長左旋多巴血漿清除半衰期、增加曲線下面積（AUC）的COMT抑制劑，可以緩解劑末異動(dòng)癥，也可能有助于改善劑初異動(dòng)癥；微泵持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或左旋多巴甲酯或乙酯更有效。
③肌張力障礙：表現(xiàn)為足或小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前，可在睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效DR激動(dòng)劑，或在起床前服用彌散型多巴絲肼或標(biāo)準(zhǔn)片。發(fā)生于“關(guān)”期或“開”期的肌張力障礙可適當(dāng)增加或減少復(fù)方左旋多巴用量。
3.步態(tài)障礙的治療：
有些PD患者會(huì)出現(xiàn)開步及轉(zhuǎn)身困難（凍結(jié)步態(tài)），也是摔跤的最常見原因，目前缺乏有效的治療措施，MAO-B抑制劑和金剛烷胺對(duì)少數(shù)患者可能有幫助。
主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體（真實(shí)的或假想的）等可能有益。必要時(shí)使用助行器甚至輪椅，做好防護(hù)。
（二）非運(yùn)動(dòng)癥狀
帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀涉及許多類型，主要包括感覺障礙、精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙，需給予積極、相應(yīng)的治療。
這里重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)一下精神障礙的甄別：
首先需要甄別患者的精神障礙是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。若為前者則需根據(jù)易誘發(fā)患者精神障礙的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑；若采取以上措施患者的癥狀仍然存在，在不明顯加重帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀的前提下，可將復(fù)方左旋多巴逐步減量。如果藥物調(diào)整效果不理想，則提示患者的精神障礙可能為疾病本身導(dǎo)致，就要考慮對(duì)癥用藥。
常見用于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物：
參考文獻(xiàn)：
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