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Wnt信號通路是促進(jìn)細(xì)胞增殖的細(xì)胞信號通路，對于許多生物中細(xì)胞和組織的發(fā)育和最佳功能至關(guān)重要，許多分子參與該途徑的調(diào)控。

2020年9月15日，北海道大學(xué)醫(yī)學(xué)院的筑山忠介在內(nèi)的一組科學(xué)家在"Nature Communications"在線發(fā)表題為"A phospho-switch controls RNF43-mediated degradation of Wnt receptors to suppress tumorigenesis"的研究論文，該研究描述了一種導(dǎo)致RNF43某一位點突變引起癌癥的分子機(jī)制，并且還描述了一種治療這些疾病的潛在方法。

分子中的突變可能導(dǎo)致癌癥，RNF43是一種分子，是在腸道干細(xì)胞（ISC）的細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的泛素連接酶蛋白。它充當(dāng)Wnt信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)劑，RNF43的突變在結(jié)直腸癌中很常見。但是，RNF43突變導(dǎo)致癌癥的機(jī)制尚未完全闡明。

正常和致癌RNF43（綠色熒光）在細(xì)胞中的表達(dá)，藍(lán)色熒光是原子核

他們首先確定了RNF43的確切區(qū)域，其中突變導(dǎo)致激活Wnt信號。從誘發(fā)突變的實驗中，他們發(fā)現(xiàn)RNF43中的一些絲氨酸殘基必須被磷酸酯修飾（磷酸化）才能發(fā)揮功能。阻斷RNF43中磷酸化的突變會導(dǎo)致癌癥。他們設(shè)計了具有與磷酸化RNF43相似特性的RNF43突變體。這些突變體保留了其功能，證實了其假設(shè)。

正常的RNF43在通過添加磷酸基團(tuán)（磷酸化）激活時起著抑癌作用，而突變的RNF43由于致癌突變而不能被磷酸化

在正常細(xì)胞中，RNF43通過啟動Wnt受體的降解來負(fù)調(diào)控Wnt信號通路。當(dāng)RNF43突變?yōu)橹掳┬訰NF43時，它不再能夠下調(diào)Wnt信號傳導(dǎo)。此外，該小組發(fā)現(xiàn)，致癌的RNF43與另一種致癌基因活性Ras協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤。這在小鼠模型以及細(xì)胞實驗中得到了驗證。從這些信息中，科學(xué)家們分析了從癌癥基因組圖譜（TCGA）收集的結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)，并確定了RNF43突變體也與Ras一起在人類中誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。有趣的是，該小組的其他實驗表明，致癌性RNF43的進(jìn)一步表達(dá)是由Wnt信號通路的正反饋誘導(dǎo)的，從而加速了RNF43對抗癌基因p53的抑制作用。

致癌的RNF43可誘導(dǎo)Wnt信號異常激活并同時抑制重要的腫瘤抑制基因p53，在多步致癌過程中與活性Ras相互作用

科學(xué)家們解決的另一個問題是正常和突變RNF43在其他物種中的作用。在斑馬魚胚胎和小鼠腸類器官模型上進(jìn)行的實驗中，他們證明RNF43的磷酸化在ISC的形態(tài)發(fā)生和維持中起著關(guān)鍵作用，從而證實了該調(diào)節(jié)的保守作用。

研究結(jié)論，修飾RNF43磷酸狀態(tài)以維持其功能可能是某些類型結(jié)直腸癌的潛在治療方法。尚需了解的是不同的RNF43突變在癌癥中發(fā)揮的確切作用。為此，從TCGA中記錄的患者收集更詳細(xì)的分子數(shù)據(jù)非常重要。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18257-3