近些年，我國(guó)科學(xué)家在干細(xì)胞領(lǐng)域的很多方面都取得了很大的進(jìn)展，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞是目前臨床試驗(yàn)中廣泛使用的細(xì)胞類(lèi)型。多個(gè)研究證明，間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮作用在很大程度上是由其旁分泌主導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)的。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮作用在很大程度上是由其旁分泌主導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)的，隨著研究者們的深入研究，逐漸發(fā)現(xiàn)旁分泌機(jī)制的重要調(diào)控作用，而外泌體作為旁分泌機(jī)制中的重要活性物質(zhì)被越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明在MSC修復(fù)損傷組織和組織再生方面起到關(guān)鍵作用。
什么是外泌體
外泌體是一類(lèi)特殊的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），是內(nèi)源性產(chǎn)生的膜結(jié)合囊泡，其直徑為40-150 nm，密度為1.09-1.18 g/mL。其內(nèi)包含各種分子，可根據(jù)細(xì)胞起源和生物發(fā)生而分為微囊泡、外泌體和凋亡小體（見(jiàn)圖1）。
圖1：微囊泡、外泌體和凋亡小體形成機(jī)制示意圖
過(guò)去，細(xì)胞外囊泡一直被認(rèn)為是細(xì)胞廢棄物，直到近些年才逐漸引起研究者們的興趣。它們的來(lái)源、大小和內(nèi)容物各有所區(qū)別[1]，其中外泌體(Exosome)是一種存在于細(xì)胞外的多囊泡體，可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞泡膜向內(nèi)凹陷形成多泡內(nèi)涵體，內(nèi)涵體與細(xì)胞膜融合后釋放其中的小囊泡。此過(guò)程可將腔內(nèi)囊泡釋放到細(xì)胞外的環(huán)境中[2]。
1987年，JOHNSTONE等[3]在網(wǎng)織紅細(xì)胞的成熟過(guò)程中發(fā)現(xiàn)它的存在并命名為“外泌體”。它是具有特異脂質(zhì)、蛋白、信使RNA(mRNA)和微小非編碼RNA (miRNA)的微小膜性囊泡結(jié)構(gòu)[4]，其大小均一，直徑為40-100 nm，密度為1.10-1.18 g/mL。外泌體可由血小板、樹(shù)突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種類(lèi)型細(xì)胞主動(dòng)分泌釋放，在大多數(shù)體液以及細(xì)胞上清中都能被檢測(cè)到[5-7]。
外泌體的功能
01 清除廢棄物質(zhì)
研究發(fā)現(xiàn)外泌體可將網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過(guò)程中多余的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體清除[8]。紅細(xì)胞成熟過(guò)程中會(huì)釋放外泌體，外泌體中富含大量轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，而轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可通過(guò)與熱休克同源70 kD蛋白相互作用而從紅細(xì)胞表面消失。
02細(xì)胞間傳遞信息
細(xì)胞間的交流是多細(xì)胞生物中的關(guān)鍵過(guò)程，外泌體是細(xì)胞交流過(guò)程中傳遞信息的一種關(guān)鍵物質(zhì)。
03 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)
外泌體的體積微小，因此不易被機(jī)體免疫細(xì)胞識(shí)別和清除而表現(xiàn)出低免疫狀態(tài)，因此外泌體可以刺激或調(diào)節(jié)抗原特異性免疫反應(yīng)。
04 作為腫瘤治療疫苗
癌癥治療需要具有低免疫原性和毒性的靶向藥物遞送載體，利用抗癌藥物治療腫瘤是抑制腫瘤的重要方法之一。通過(guò)靶向配體修飾的外泌體可治療性地將藥物遞送至腫瘤，因此在臨床應(yīng)用中具有巨大的潛在價(jià)值。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體已被鑒定為細(xì)胞間信息交流的潛在載體，外泌體相關(guān)的科學(xué)研究正在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中大放光彩，關(guān)于外泌體在相關(guān)疾病中的組織修復(fù)作用的研究也有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。
外泌體在組織修復(fù)中的作用
01 皮膚損傷修復(fù)
皮膚傷口通常需要精細(xì)組織修復(fù)，愈合不良會(huì)產(chǎn)生瘢痕，若發(fā)生壞死，不僅會(huì)破壞皮膚的屏障功能，而且對(duì)疼痛、溫度和觸感的感知也會(huì)發(fā)生變化。
外泌體可以減少Ⅰ型膠原蛋白沉積，抑制皮膚傷口愈合過(guò)程中肌成纖維細(xì)胞的分化從而減少瘢痕形成促進(jìn)皮膚傷口的愈合。
02 骨損傷修復(fù)
骨損傷的愈合是一個(gè)涉及一系列生理活動(dòng)的復(fù)雜過(guò)程，骨折部位的各種干細(xì)胞增殖和分化在愈合中起著至關(guān)重要的作用。
外泌體中CD73介導(dǎo)的AKT和ERK信號(hào)傳導(dǎo)的腺苷活化促進(jìn)軟骨修復(fù)過(guò)程中細(xì)胞遷移、增殖和基質(zhì)合成；可顯著增加軟骨細(xì)胞的數(shù)量，使軟骨缺損得以愈合。
03 心血管損傷修復(fù)
盡管目前醫(yī)療水平已有了飛速發(fā)展，但心血管疾病的發(fā)病率和死亡率仍然很高，且預(yù)后不佳。
外泌體可促進(jìn)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及管樣結(jié)構(gòu)形成，并可在體內(nèi)促進(jìn)血管新生，可用于組織工程血管的構(gòu)建。
04 肌肉損傷修復(fù)
肌組織的再生受到一系列因素的精細(xì)調(diào)控，包括細(xì)胞內(nèi)在轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路和外界的微環(huán)境。
外泌體通過(guò)促進(jìn)C2C12細(xì)胞的增殖和分化使肌肉形成和血管生成增加，加速組織肌肉再生，增強(qiáng)血管生成并減少纖維化。
05 牙周組織損傷修復(fù)
牙周組織是由牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)和牙齦組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，如果管理不善或得不到治療，該病通常會(huì)導(dǎo)致牙周支持組織缺損并最終發(fā)生牙齒脫落。
外泌體可促進(jìn)牙周膜干細(xì)胞的體外增殖和成骨分化，從而促進(jìn)牙周組織缺損的再生修復(fù)。
展望
外泌體作為再生醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)，得到人們?cè)絹?lái)越多的重視，大量實(shí)驗(yàn)也圍繞它而展開(kāi)。在外泌體研究方面，盡管仍有許多未知領(lǐng)域有待去開(kāi)拓，但作為一項(xiàng)有效、安全、便宜的治療方式，其更利于制造、儲(chǔ)存、調(diào)配、保護(hù)，更具有生物活性，對(duì)組織損傷修復(fù)極具治療前景，外泌體將會(huì)逐漸被應(yīng)用于臨床及進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中。
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