2021年6月7日，榮昌生物抗體偶聯(lián)藥物「注射用緯迪西妥單抗」的上市申請進(jìn)入在審批階段，于近日即將獲批。這將是國內(nèi)第三個(gè)獲批的ADC抗體，也是首個(gè)國產(chǎn)ADC。

ADC藥物的三大元件包括：人源單克隆抗體、可切割/不可切割的連接子以及小分子化療藥物/細(xì)胞毒素類藥物，單克隆抗體與細(xì)胞毒素類藥物通過連接子偶聯(lián)。簡單來說，ADC藥物是單克隆抗體與強(qiáng)細(xì)胞毒性的化療藥物通過連接子結(jié)合而成。

圖1：ADC藥物結(jié)構(gòu)

（左：示意圖；右：三大元件圖）

ADC作用機(jī)理簡單明了，ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合，ADC藥物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，小分子細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細(xì)胞的殺傷。

簡單來說，ADC藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后，破壞腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，殺死腫瘤細(xì)胞。

 圖2：ADC藥物作用機(jī)理示意圖

目前，全球共有11個(gè)ADC藥物獲批，詳見下表：

 全球已上市ADC抗體藥物

 （數(shù)據(jù)來源：藥融云數(shù)據(jù)庫）

其中，進(jìn)入中國市場的ADC藥物有2個(gè)，羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，赫賽萊）和Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗，安適利），分別于2020年1月、2020年5月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。

關(guān)于恩美曲妥珠單抗

恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，赫賽萊）是靶向HER2的曲妥珠單抗與抑制微管聚集化療藥物美坦新（DM1）通過硫醚連接子MCC連接而成的抗體偶聯(lián)物（ADC）。由羅氏和ImmunoGen共同開發(fā)，最早于2013年2月獲FDA批準(zhǔn)上市。

作為全球首個(gè)獲批的單藥治療實(shí)體瘤的ADC抗體，恩美曲妥珠單抗通過優(yōu)先審評方式于1月21日獲NMPA批準(zhǔn)上市，是國內(nèi)批準(zhǔn)上市的首個(gè)ADC藥物。

恩美曲妥珠單抗全新的作用機(jī)制將使新輔助治療后仍殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%，這將為高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性早期乳腺癌患者帶來全新的治療選擇。 

隨著Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）上市，羅氏針對HER2陽性乳腺癌的「三駕馬車」全部來到中國，在這個(gè)疾病領(lǐng)域的拼圖得以完整。對于臨床醫(yī)生來說，在遇到HER2陽性乳腺癌患者時(shí)，也可以完整借鑒國際上完善的治療方案，為患者帶來希望。

關(guān)于維布妥昔單抗

維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，BV）由武田和西雅圖遺傳學(xué)公司共同開發(fā)，是由靶向CD30的單克隆抗體Brentuximab和微管破壞劑MMAE通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成。

2020年5月14日，武田維布妥昔單抗獲得中國NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤（HL）或系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）。

維布妥昔單抗在中國的批準(zhǔn)，基于臨床研究SG035-0004、SG035-0003、C25007的數(shù)據(jù)：

緯迪西妥單抗（RC48）是由榮昌生物自主研發(fā)的靶向HER2的ADC藥物，于2020年8月向國家藥監(jiān)局提交該藥上市申請，上市申請的適應(yīng)癥為HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。該藥即將成為第三個(gè)在國內(nèi)獲批的ADC藥物。

2021年6月4日（美國東部時(shí)間），在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）第57屆年會(huì)上，榮昌生物以壁報(bào)討論（PosterDiscussion）、壁報(bào)（Poster）等形式，公布了維迪西妥單抗多項(xiàng)臨床研究的最新數(shù)據(jù)，該藥在尿路上皮癌及乳腺癌領(lǐng)域取得的新突破令人振奮。

緯迪西妥單抗用于HER2過表達(dá)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的單臂多中心Ⅱ期臨床研究，是RC48用于既往多線化療失敗后的HER2過表達(dá)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。2018年12月至2020年9月共入組64例患者，其中既往接受過二線及以上治療的患者為85.9%，截至2021年3月，獨(dú)立影像學(xué)評估的客觀有效率達(dá)到50%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5.1個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.2個(gè)月。

最常報(bào)告的TRAEs是AST升高（46.9%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（45.3%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（42.2%）和感覺減退（42.2%）等；最常報(bào)告的≥3級TRAEs是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（10.9%）、感覺減退（7.8%）和GGT升高（7.8%）。

公開消息顯示，緯迪西妥單抗已進(jìn)行國外布局：

除榮昌生物的緯迪西妥單抗外，另有兩款A(yù)DC抗體的國內(nèi)上市申請獲得CDE受理，輝瑞的伊珠單抗奧唑米星（靶向CD22）于2021年1月在中國提交上市申請，云頂藥業(yè)的戈沙妥組單抗（靶向Trop2）于2021年5月18日提交上市申請。

與此同時(shí)，藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)在開發(fā)ADC藥物的企業(yè)還有恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物、百奧泰、百力司康、博安生物、豪森藥業(yè)、百濟(jì)神州、新碼生物、多禧生物、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、德琪醫(yī)藥、宜聯(lián)生物、康威生物、詩健生物、應(yīng)世生物、齊魯制藥、美雅珂/樂普生物、天廣實(shí)、普方生物（ProfoundBio）、尚健生物、麗珠生物、和元艾迪斯、保合安特生物、啟德醫(yī)藥、無錫智康弘義生物、諾靈生物、石藥集團(tuán)、東曜藥業(yè)、上海醫(yī)藥、復(fù)旦張江、嘉和生物、新理念、禮新醫(yī)藥、聯(lián)寧（蘇州）生物、復(fù)宏漢霖、特瑞思、百利藥業(yè)、海正藥業(yè)、三生制藥等等。

扎堆之勢已經(jīng)形成，希望致力于ADC布局的企業(yè)，后續(xù)可以在連接子、毒素、靶點(diǎn)等方面尋求差異化突破，為患者帶來新的治療選擇。