在我國，每年約有30萬患者等待器官移植，而其中只有不足5%的幸運兒能夠通過配型等重重篩選，獲得如此寶貴的機會。但即便在移植“重生”后，患者的免疫系統(tǒng)也會識別外來的器官作為一種“異己成分”，而發(fā)起攻擊、破壞和清除行為。移植受者需要終生服用免疫抑制藥物，而伴隨而來的是全身免疫抑制的副作用和并發(fā)癥。如何降低器官移植的排異反應，使珍貴的移植器官能夠長期、穩(wěn)定地發(fā)揮正常功能，仍是一個未解的難題。
值得慶幸的是，近期有研究證實，或許通過飲食調(diào)理，就有望減少移植排異的發(fā)生。跟隨協(xié)和麒麟醫(yī)學一探究竟吧~
近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群等環(huán)境因素可以調(diào)節(jié)移植物排異反應的強度。膳食纖維經(jīng)腸道菌群發(fā)酵而產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，可以通過調(diào)控T調(diào)節(jié)細胞(Tregs)等在內(nèi)的機制，而抑制自身免疫。
近日，發(fā)表在CJASN上的一篇研究證實，對于野生型腎移植小鼠，喂食高纖維飲食，相對正常飲食，可以減少排異反應，延長移植腎的存活時間。而當在移植小鼠中敲除CD25 Treg或短鏈脂肪酸受體GPR43，則會消除高纖維飲食帶來的生存獲益。
喂食正常鼠糧的小鼠中62%對移植物產(chǎn)生了排斥反應，移植物平均存活時間僅40天；而71%高纖維飲食的小鼠，移植物長期存活，移植后第14天，IL-10的mRNA表達量增加，移植后100天慢性排斥反應的跡象降低。
16SrRNA基因測序證實，高纖維飲食促進了雙歧桿菌和擬桿菌等腸道菌群的產(chǎn)生，進而生成短鏈脂肪酸（醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽），并被門靜脈吸收，結(jié)合造血和非造血細胞上的GPR43等代謝敏感G蛋白偶聯(lián)受體，并介導炎癥小體的激活、增強調(diào)節(jié)性T細胞的功能。
除喂食高纖維膳食之外，在該研究中，從移植當天開始，每天腹腔注射醋酸鈉（短鏈脂肪酸），連續(xù)14天，同樣可以誘導移植腎的長期存活，并與IL-10表達增加相關(guān)。
另外，該研究首次發(fā)現(xiàn)，腸道菌群或與供體特異性的免疫耐受相關(guān)。接受醋酸鈉治療的小鼠，在腎移植200天時，已經(jīng)產(chǎn)生了供體特異性的免疫耐受—當移植原腎臟供體的皮膚時，并不會產(chǎn)生排異反應，但同時仍會對其他來源的皮膚移植物產(chǎn)生免疫排斥。這可能與在小鼠中，腎移植有助于調(diào)節(jié)性T細胞依賴性的耐受，一些供體/受體的菌株組合導致機體可以自發(fā)地接受同種異體的腎臟移植，而不引起免疫抑制有關(guān)。目前尚不清楚心臟或皮膚等其他器官移植，是否會產(chǎn)生同樣的供體特異性耐受。
近期的另一項研究表明，免疫抑制劑他克莫司引起的高血糖并發(fā)癥，可能也與其造成了腸道細菌的減少，進而造成產(chǎn)生的丁酸鹽含量減少有關(guān)。而補充丁酸鹽，則可以預防或糾正高血糖癥狀。
這些研究表明，膳食補充短鏈脂肪酸，不僅可以促進移植耐受，還可以減少免疫抑制治療的常見副作用。
與此同時，發(fā)揮相應作用的確切腸道菌株仍有待鑒定。在攝入高膳食纖維后，雙歧桿菌和擬桿菌等都出現(xiàn)增加，而其中確切哪種微生物菌株在促進移植耐受方面起作用，以及除了產(chǎn)生短鏈脂肪酸之外，是否還有其他方面的機制協(xié)同促進了這一過程還有待研究。
在一項研究中，一種在懷孕小鼠中富集的長雙歧桿菌可以減少心臟移植小鼠模型的慢性排異反應；而給高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠應用雙歧桿菌可以通過短鏈脂肪酸及GPR43依賴的形式提高葡萄糖耐受。這些研究提示，雙歧桿菌屬既可以促進移植物存活，又可以減少免疫抑制引起的高血糖并發(fā)癥，或?qū)⒂型蔀橐浦裁庖咭种祁I(lǐng)域的冉冉新星。然而，一項研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠黑色素瘤模型中，補充雙歧桿菌可以改善腫瘤治療，提示該屬的某些菌株可能增強而不是減弱免疫，進而可能對移植物產(chǎn)生不利影響，仍待進一步研究確認。
結(jié)論
研究證實，高纖維飲食或補充醋酸鈉可以顯著減少移植排異、提高移植物存活，還可以減少免疫抑制治療的常見副作用，因此，有望在改善移植預后的臨床應用中大有可為。
后續(xù)的研究中，仍需進一步明確不同短鏈脂肪酸在不同模型中的獲益，以最終確定在臨床中應當補充何種類型的短鏈脂肪酸。同時，當對所有微生物菌株進行遺傳及代謝分析后，或許可以為我們解答“具體哪種菌株發(fā)揮了移植免疫抑制作用”的疑問。
參考文獻：
[1]Wu H, et al. Gut Microbial Metabolites Induce Donor-Specific Tolerance of Kidney Allografts through Induction of T Regulatory Cells by Short-Chain Fatty Acids.[J]J Am Soc Nephrol 2020 Jul;31(7):1445-1461
[2]Maria-Luisa Alegre，et al. Can Diet Induce Transplantation Tolerance? [J] JASN. 2020 Jul;31(7):1417-1418.
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