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LDL-C“更低一些，更好一些”觀念迎來新挑戰(zhàn)！
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的重要致病性危險因素。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明LDL-C低一些好一些，尤其是2019年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南發(fā)表，更是提出了了LDL-C“更低一些，更好一些”的管理理念。同時，隨著新型降脂藥物的應(yīng)用，LDL-C大幅度降低，其低水平狀態(tài)成為常見現(xiàn)象。圖1 研究來源：DOI: 10.1161/JAHA.121.023690 但是，實際上大家對極低水平LDL-C的安全性一直存在顧慮和爭議。近期《美國心臟協(xié)會雜志》（JAHA）上一項觀察性研究[1]發(fā)現(xiàn)，太低的LDL-C水平可能與死亡率增加和其他不良預(yù)后有關(guān)，為臨床實踐帶來了新的啟示。全因死亡率和卒中死亡率的高風(fēng)險相關(guān)！該研究是一項前瞻性隊列研究，從參與1988-1994年全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查III中篩選了14035名18歲或以上的具有代表性的人群。將LDL-C水平分為6類：＜70 mg/dL、70–99.9 mg/dL、100–129.9 mg/dL、130–159.9 mg/dL、160–189.9 mg/dL和≥190 mg/dL。通過查詢截至2015年12月31日的死亡記錄來確定研究對象是否死亡和潛在的死亡原因，并采用加權(quán)Cox比例風(fēng)險回歸模型估計死亡的風(fēng)險比（HR）。基線資料中平均年齡為41.5歲，51.9%為女性。在304 025人年的隨訪期間（中位隨訪時間23.2年），發(fā)生4458例死亡，其中1243例死于心血管事件。研究發(fā)現(xiàn)極低和極高水平的LDL-C會增加死亡率。在調(diào)整年齡、性別、種族和民族、教育、社會經(jīng)濟(jì)地位、生活方式因素、C反應(yīng)蛋白、體重指數(shù)和其他心血管危險因素后，相較LDL‐C100–129.9 mg/dL人群，LDL-C＜70 mg/dL人群全因死亡率增加45%（HR 1.45，95%CI，1.10–1.93），心血管死亡率增加60%（HR 1.60，95%CI，1.01–2.54），卒中相關(guān)死亡率增加304%（HR 4.04，95%CI 1.83-8.89），但冠心病死亡率風(fēng)險并未增加。同樣的，與LDL-C 100–129.9 mg/dL人群相比，LDL-C≥190 mg/dL人群心血管疾病死亡率增加49%（HR 1.49，95%CI，1.09–2.02），冠心病死亡率增加63%（HR 1.63，95%CI 1.12–2.39），但是卒中死亡率并不增加。圖2 LDL-C水平與全因、心血管疾病、癌癥、非心血管和非癌癥死亡率的關(guān)系因此該研究認(rèn)為，極低和極高LDL-C水平都會增加心血管疾病死亡風(fēng)險，但是極低LDL-C水平還與全因死亡率和卒中中風(fēng)死亡率的高風(fēng)險相關(guān)。LDL-C最佳目標(biāo)值仍需進(jìn)一步探索隨著強(qiáng)效降LDL-C藥物的普遍使用，越來越多患者能夠達(dá)到極低LDL-C水平，評估極低LDL-C水平長期安全性及臨床獲益尤顯重要。早期的臨床研究表明更低水平的LDL-C可以帶來更多的心血管獲益，同時并未增加不良事件的發(fā)生。然而我們也應(yīng)該客觀地認(rèn)識到，已有循證醫(yī)學(xué)研究存在明顯的不足：（1）這些研究觀察的時間還不夠長，可能具有時間依賴性的不良反應(yīng)尚未充分表現(xiàn)；（2）研究對象排除了高齡、未控制的高血壓等臨床常見人群，可能會低估研究藥物對安全性的影響；（3）LDL-C已經(jīng)處于低水平狀態(tài)的人群進(jìn)一步降低LDL-C后，其臨床獲益程度尚難確定；（4）對于特殊人群如兒童、青少年、孕婦、老年人等，無論是獲益還是風(fēng)險都缺乏足夠的證據(jù)。而且近些年也不斷有新的大型研究也表明極低LDL-C水平存在潛在的風(fēng)險。比如2020年《American Journal of Cancer Researc》發(fā)表的一項中國心血管代謝性疾病和癌癥隊列（4C）研究[2]表明，LDL-C低于1.8 mmol/L的人群癌癥風(fēng)險增加42%。此外也有一項隊列研究[3]表明，極低LDL-C水平可能會增加出血性卒中風(fēng)險。而JAHA上發(fā)表的這項研究也再次給我們敲醒了警鐘，在高強(qiáng)度降低LDL-C水平的同時需密切關(guān)注潛在的風(fēng)險，也表明最佳的LDL-C目標(biāo)值仍需進(jìn)一步探索。如何設(shè)置合理的LDL-C目標(biāo)值？那么在目前我們又該該如何設(shè)置合理的LDL-C目標(biāo)值呢？實際上還是應(yīng)該根據(jù)中國人群自己的臨床指南[4-5]來制定降LDL-C目標(biāo)，即根據(jù)危險分層來設(shè)置相應(yīng)的降LDL-C水平：1）中、低危人群：LDL-C小于3.4mmol/L；3）極高危人群：LDL-C小于1.8mmol/L;4）超高危人群：LDL-C小于1.4mmol/L且較基線降低50%以上。同時在降脂達(dá)標(biāo)的前提下密切評估ASCVD是否進(jìn)展，如果無進(jìn)展可能并不需要進(jìn)一步去達(dá)到極低LDL-C。當(dāng)前指南對LDL-C的管理較為嚴(yán)格，強(qiáng)調(diào)“LDL-C低一些，好一些”的治療理念。但是極低水平LDL-C的臨床獲益和安全性仍存在爭議，未來還需要更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)研究來進(jìn)一步驗證LDL‐C極低水平狀態(tài)的長期獲益與安全性。參考文獻(xiàn)：
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