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血脂管理是心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)。有研究顯示，ASCVD 的罹患風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨 LDL-C 水平的下降而穩(wěn)步降低，LDL-C 每降低 1.0 mmol/L 可使相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá) 22%^[1]。由此可見，更低的 LDL-C 水平可帶來(lái)更多的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降，這也推動(dòng)指南不斷向更低的降脂目標(biāo)進(jìn)發(fā)，促發(fā)了臨床降脂策略向控制 LDL-C「低一些好一些」的認(rèn)識(shí)變化。

然而，對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，患者因「頻繁用藥」帶來(lái)的依從性降低和「強(qiáng)化降脂后仍不達(dá)標(biāo)」的顧慮，以及因此而加碼的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)，都是目前血脂管理面臨的挑戰(zhàn)。

2022 年 4 月 2～4 日，第 71 屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ACC 2022）在華盛頓召開，會(huì)上發(fā)布了多項(xiàng)血脂領(lǐng)域的最新臨床試驗(yàn)（LBCT）結(jié)果和相關(guān)研究壁報(bào)。傳統(tǒng)小分子藥物由于其藥效時(shí)間較短，可成藥靶點(diǎn)選擇有限等不足，促發(fā)了科研人員研發(fā)新型小核酸藥物的動(dòng)力。本次 ACC 大會(huì)降脂方面相關(guān)內(nèi)容也聚焦了不少小核酸藥物相關(guān)研究結(jié)果，靶點(diǎn)涵蓋了近年來(lái)備受關(guān)注的 PCSK9，以及新興的潛在靶點(diǎn) Lp(a)和 ANGPLT3。今天我們就來(lái)一起看看吧！

藥物闡述 Inclisiran 作為一款靶向 PCSK9 的小干擾 RNA（siRNA）藥物，可通過(guò)肝細(xì)胞表面受體定向進(jìn)入肝細(xì)胞，利用 RNA 干擾機(jī)制特異性降解 PCSK9 mRNA，影響其蛋白翻譯，從而降低 PCSK9 和 LDL-C 水平。全球三期研究 ORION-10 研究顯示，Inclisiran 可一年兩針皮下注射，降低 ASCVD 人群中 LDL-C 達(dá) 52.3%。

研究設(shè)計(jì) 通過(guò)網(wǎng)絡(luò) Meta 分析（Network Meta-analysis），了解 inclisiran、PCSK9 單抗、依折麥布和安慰劑的比較療效（LDL-C 較基線的百分比變化）。

入選標(biāo)準(zhǔn) 共 11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)（如下圖 1），研究人群為接受最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布治療后 LDL-C 水平仍升高的 ASCVD 或 ASCVD 高危成年患者，評(píng)估第 24 周（第 6 個(gè)月）時(shí) LDL-C 較基線的變化百分比。同時(shí)進(jìn)行情景分析，比較第 12 周（第 3 個(gè)月）和第 72 周（第 18 個(gè)月）的療效。

研究結(jié)果 第 24 周時(shí)，Inclisiran 和 PCSK9 單抗在降低 ASCVD 或 ASCVD 高?；颊叩?LDL-C 降幅相當(dāng)，且顯著優(yōu)于安慰劑和依折麥布。

圖 1：Inclisiran、PCSK9 單抗和依折麥布在 ASCVD 或 ASCVD 高危人群治療的網(wǎng)絡(luò) Meta 分析

藥物闡述 AZD8233 是一款靶向 PCSK9 的反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向干預(yù)肝細(xì)胞內(nèi) PCSK9 mRNA 的翻譯和蛋白合成，從而降低 LDL-C 水平。

研究設(shè)計(jì) ETESIAN 是一項(xiàng)隨機(jī)、平行組、雙盲、安慰劑對(duì)照，用于探索劑量范圍的臨床 2b 期研究（NCT04641299），旨在探討 AZD8233 的臨床有效性、安全性與耐受性。該項(xiàng)研究跨 3 國(guó) 19 個(gè)地區(qū)，共納入 119 名血脂異?；颊摺＜{入標(biāo)準(zhǔn)為 18～75 歲正在接受他汀治療（70 mg/dL ≤ LDL-C ＜ 190 mg/dL，甘油三酯 ＜ 400 mg/dL）的患者，將其隨機(jī)按照 1:1:1:1 分配至 AZD8233 不同注射劑量組（分別為 90 mg，50 mg，15 mg）和安慰劑組（給藥方案如下圖）。主要結(jié)局指標(biāo)為 12 周時(shí)評(píng)估 AZD8233 不同劑量與安慰劑相比對(duì) LDL-C 的降低效果。

研究結(jié)果 12 周時(shí)，AZD8233（不同劑量組）與安慰劑組相比，均可顯著降低 LDL-C 和 PCSK9 水平，與基線相比，50 mg 劑量注射組 LDL-C 下降 72% (95% CI: -78, -65)，PCSK9 下降 88%(95% CI: -91, -84) ；90 mg 劑量注射組 LDL-C下降 79%（-83, -74)，PCSK9 下降 93%(95% CI: -95, -91)。由此可見，AZD8233 可顯著降低 LDL-C 及 PCSK9 水平，且呈劑量相關(guān)性，臨床耐受性良好。

圖 2：AZD8233 注射可實(shí)現(xiàn) PCSK9 水平降低超 90％，LDL-C 水平降低 70％

藥物闡述 SLN360 是一款靶向 Lp(a) 的 siRNA 藥物，通過(guò)靶向干擾肝細(xì)胞內(nèi)載脂蛋（a）mRNA 的翻譯，降低 L(a) 水平。

研究設(shè)計(jì) APOLLO 是一項(xiàng) I 期臨床研究，評(píng)估遞增劑量 SLN360 的耐受性和療效。該研究納入 32 名基線 Lp(a)水平 ≥ 150 nmol/L 且無(wú) ASCVD 病史的成年受試者，采用單次遞增劑量隊(duì)列設(shè)計(jì)，四個(gè)隊(duì)列中有 6 名受試者接受單次皮下注射 SLN360（30 mg，100 mg，300 mg，600 mg）治療，2 名受試者接受安慰劑治療，隨訪 150 天，主要終點(diǎn)為 Lp（a）較基線的百分比變化。

研究結(jié)果 SLN360 降低 Lp(a)最高可達(dá) 98%。32 名受試者中僅有 1 名出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但與 SLN360 無(wú)關(guān)，其他不良反應(yīng)涉及頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及 C-反應(yīng)蛋白增加等。

圖3：APOLLO 研究一覽圖

藥物闡述 Vupanorsen 是一種靶向 ANGPTL3 的反義寡核苷酸（ ASO） 藥物，通過(guò)降低肝臟 ANGPTL3 蛋白合成，減少 VLDL 脂質(zhì)含量及大小，并可通過(guò)限制 LDL 的產(chǎn)生降低 LDL-C。

研究設(shè)計(jì) TRANSLATE-TIMI 70 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床 2b 期試驗(yàn)，自 年2020 10 月至 21 年20 4 月期間通過(guò) 55 個(gè)中心納入 non-HDL-C ≥ 100 mg/dL、TG 介于 150～500 mg/dL 且接受基礎(chǔ)他汀治療的成年人。受試者按照區(qū)組隨機(jī)化（隨機(jī)分組比例為 2:1:1:2:1:2:2:2），分別給予安慰劑或不同劑量 Vupanorsen（每四周注射 80 mg，120 mg，160 mg，或每 2 周注射 60 mg，80 mg，120 mg，160 mg）皮下注射。主要終點(diǎn)為治療 24 周時(shí) non-HDL-C 較基線的百分比變化。次要終點(diǎn)包括 24 周時(shí) TG、LDL-C、ApoB 和 ANGPTL3 等其他指標(biāo)較基線的百分比變化。

研究結(jié)果 在他汀類藥物作為治療基礎(chǔ)的高脂血癥成人中加用 Vupanorsen，與安慰劑相比，所有劑量組患者在 24 周時(shí) non-HDL-C 水平均能顯著降低（下降范圍為 22%～27.7%），且 4 周左右開始顯效。該藥還能降低甘油三酯水平且存在劑量依賴性（每四周注射 120 mg 組下降 41.3%，而每?jī)芍茏⑸?160 mg 組下降 56.8%）。但對(duì) LDL-C 和 ApoB 的影響不夠顯著。其安全性和耐受性均優(yōu)于安慰劑組。

圖 4：TRANSLATE-TIMI 70 研究結(jié)果一覽

既往小核酸藥物多集中在罕見病、腫瘤領(lǐng)域，而近年來(lái)在心血管疾病（尤其是降脂領(lǐng)域）的在研藥物逐漸增多。小核酸藥物從 mRNA 水平進(jìn)行調(diào)控，通過(guò)靶向「中心法則」的「中間環(huán)節(jié)」——信使 RNA（mRNA）阻斷致病基因的表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)疾病治療。目前小核酸藥物主要包括小干擾 RNA（siRNA，雙鏈合成核苷酸）、反義寡核苷酸（ASO，單鏈合成核苷酸）等，與小分子藥物及單克隆抗體相比，小核酸藥物有其突破性優(yōu)勢(shì)^[6-8]：

小核酸藥物憑借其獨(dú)特的機(jī)制和優(yōu)勢(shì)，在目前降脂藥物前沿領(lǐng)域大放異彩，為心血管疾病治療帶來(lái)新的治療手段和方向，然而目前針對(duì) siRNA 藥物研發(fā)最大的挑戰(zhàn)就是適用于不同器官所有細(xì)胞類型的藥物遞送系統(tǒng)，一旦該挑戰(zhàn)得以解決，RNAi 療法的研發(fā)將進(jìn)一步面臨靶點(diǎn)驗(yàn)證的困難^[7]。一旦突破研發(fā)瓶頸，RNAi 療法中的小核酸藥物或?qū)⒊蔀檠{(diào)控領(lǐng)域新興藥物分子類型，強(qiáng)力控「脂」，未來(lái)可期。

聲明：本文涉及藥物均尚未在中國(guó)大陸上市。

內(nèi)容策劃：高潔

項(xiàng)目審核：孫楠

插畫來(lái)源：灰飛不費(fèi)灰

設(shè)計(jì)監(jiān)制：黃庚婭