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美國(guó)FDA基于2013年3月至2014年6月，在使用SGLT-2抑制劑（SGLT-2i）治療的2型糖尿病患者中發(fā)生的20例酸中毒事件，發(fā)出警告稱(chēng)，使用SGLT-2i治療2型糖尿病可能會(huì)引起酮癥酸中毒(DKA)?；诖藲W洲藥品管理局（EMA）開(kāi)始關(guān)注與2型糖尿病相關(guān)的101例DKA事件。EMA聲明中指出，與典型的酮癥酸中毒血糖升高相比，一些使用SGLT-2i出現(xiàn)酮癥酸中毒的2型糖尿病患者血糖相對(duì)正常，被稱(chēng)為正常血糖DKA（euDKA）。而在euDKA患者中，因?yàn)槿鄙俪Ｒ?jiàn)的高血糖臨床警報(bào)，很容易被誤診或延遲診斷。本文基于文獻(xiàn)調(diào)查，探討SGLT-2抑制劑在2型糖尿病中引起的酮癥酸中毒的機(jī)制及預(yù)防，以期提高藥師規(guī)范用藥意識(shí)，降低醫(yī)療事故。

FDA不良報(bào)告系統(tǒng)提供了有關(guān)SGLT-2i引起DKA的信息：截至2019年6月30日?qǐng)?bào)告的14966例藥物相關(guān)DKA中，卡格列凈占3320例(22.26%)，恩格列凈1824例(12.19%)，達(dá)格列凈1483例(9.9%)。

加拿大和英國(guó)的一項(xiàng)人群隊(duì)列研究納入超過(guò)35萬(wàn)例患者和500例DKA事件，發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑組(恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈)的DKA風(fēng)險(xiǎn)高于DPP-4抑制劑。在3種SGLT2抑制劑中，卡格列凈導(dǎo)致DKA的風(fēng)險(xiǎn)最高(HR（風(fēng)險(xiǎn)比）3.58，達(dá)格列凈和恩格列凈的HR分別為1.86和2.52)。

正常情況下，血中酮體含量很少，但在饑餓、高脂低糖膳食或運(yùn)動(dòng)過(guò)量時(shí)，脂肪動(dòng)員增加，促進(jìn)了脂肪酸氧化過(guò)程，大量產(chǎn)生的酮體超過(guò)了肝外組織利用酮體的能力，造成血中酮體升高。在正常生理狀態(tài)下，腎小球?yàn)V過(guò)的酮體含量與循環(huán)中酮體水平一致，均較低，而在節(jié)食、過(guò)度運(yùn)動(dòng)等狀態(tài)下，體內(nèi)及腎小球?yàn)V過(guò)的酮體可升高至正常水平的50～100倍，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)的酮體超過(guò)腎小管重吸收的最大限度，則會(huì)出現(xiàn)尿酮。

（1）SGLT-2i增加胰高血糖素與胰島素比值，增加尿葡萄糖的排泄，從而減少胰島素的用量，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素缺乏，外周組織對(duì)葡萄糖的利用不足，進(jìn)一步促進(jìn)了體內(nèi)胰高血糖素生成及糖異生過(guò)程。此外，SGLT-2i可能直接刺激胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素。因此，胰高血糖素與胰島素比例增加促進(jìn)了糖異生和脂質(zhì)分解過(guò)程，導(dǎo)致體內(nèi)酮體增加。

（2）降低腎臟對(duì)酮體的清除，SGLT2抑制劑可能通過(guò)增加腎小管中鈉離子濃度促進(jìn)酮體的重吸收。

（3）減少容量，SGLT2抑制劑因抑制了鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有利鈉和滲透性利尿作用，特別是在血糖水平過(guò)高的患者中，其腎臟濾過(guò)的葡萄糖水平超過(guò)了腎小管對(duì)葡萄糖重吸收的最大限度，尿中葡萄糖水平增加，導(dǎo)致滲透性利尿。鈉離子的流失和滲透性利尿作用可減少血容量，從而促進(jìn)酮癥酸中毒的發(fā)生。

1.手術(shù)應(yīng)激 

2.圍手術(shù)期保留SGLT-2i

3.術(shù)前和術(shù)后胰島素用量不足或減少 

4.圍手術(shù)期攝入量減少 

5.術(shù)前低碳水化合物飲食，如減肥手術(shù) 

6.并發(fā)疾病、感染、惡性腫瘤、脫水及攝入量減少 

7.飲酒 

8.最近剛開(kāi)始SGLT-2i的治療

在使用SGLT2i的2型糖尿病患者中，很難識(shí)別DKA，因?yàn)榛颊咄憩F(xiàn)出非特異性的癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐和疲勞，這些癥狀可能與并發(fā)或慢性疾病的癥狀、術(shù)后癥狀或術(shù)后藥物副作用類(lèi)似。此外，SGLT2i增加了葡萄糖清除，血糖水平可能小于傳統(tǒng)的DKA血糖水平（＜13.9mmol/L），這可能會(huì)延遲酮體的檢測(cè)。因此，與傳統(tǒng)的高血糖、酸中毒和酮癥不同，臨床醫(yī)生必須監(jiān)測(cè)患者體征的變化，以促進(jìn)進(jìn)一步評(píng)估。需要注意的是，腎臟對(duì)于酮體的重吸收作用強(qiáng)且重吸收率高，尿酮體可能會(huì)出現(xiàn)假陰性，因此酮體在血中升高較在尿中更早，監(jiān)測(cè)血酮水平可早期識(shí)別DKA。

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