南開大學(xué)曹雪濤院士在國際頂級期刊Nature Reviews Immunology發(fā)表題為“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”評論文章，文章總結(jié)了SARS-CoV-2感染過程機(jī)體免疫病理學(xué)變化，指出了潛在的免疫治療策略。4月15日，埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett等也在Nature Reviews Immunology上發(fā)表“COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases?”的評論文章，提示COVID-19加劇慢性炎癥患者細(xì)胞因子風(fēng)暴，抗細(xì)胞因子療法可能是SARS-CoV-2的治療新思路。兩篇評論都突出了免疫介導(dǎo)慢性炎癥在SARS-CoV-2病程發(fā)展中的重要作用。
由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19已經(jīng)成為全球大流行，大多數(shù)COVID-19患者表現(xiàn)輕度至中度癥狀，少部分為無癥狀患者，然而也有一部分基礎(chǔ)疾病患者發(fā)展為重癥肺炎，導(dǎo)致嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征，感染性休克和多器官衰竭。目前臨床治療主要采取支持治療方式，瑞德西韋等藥物以及多種疫苗正在全力研制中。除了病毒導(dǎo)致的細(xì)胞病變、組織損傷外，感染過程中免疫系統(tǒng)的紊亂更值得注意，許多疾病特別是感染性疾病導(dǎo)致病程逐步惡化的并非是病原物本身，而是我們的免疫系統(tǒng)過度激活或者耗竭。
與通常的感染類似，SARS-CoV-2入侵也會(huì)激活人體的固有免疫系統(tǒng)和特異性免疫系統(tǒng)，中性粒細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的先鋒部隊(duì)，最先在感染部位發(fā)揮抗病毒、細(xì)菌的作用，同時(shí)釋放趨化因子招募單核/巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過吞噬病原、釋放細(xì)胞因子的方式清除病原，并擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，動(dòng)員自然殺傷細(xì)胞等固有淋巴細(xì)胞殺傷病原。同時(shí)需要較長的一段時(shí)間病原才能在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的吞噬下提取加工其表面關(guān)鍵分子——抗原并傳遞給初始T細(xì)胞，激活T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞、殺傷性T淋巴細(xì)胞，在輔助性T細(xì)胞以及抗原的誘導(dǎo)下，B細(xì)胞增殖分化為針對抗原特異性的漿細(xì)胞，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。然而免疫系統(tǒng)的過度活躍不但難以清除病毒，反而使得機(jī)體自身器官損傷，在COVID-19重癥患者中都發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等淋巴細(xì)胞數(shù)量急劇減少，殺傷性淋巴T細(xì)胞有明顯耗竭的傾向，而中性粒細(xì)胞顯著增加，單核細(xì)胞等則減少；與此同時(shí)抗體IgG水平顯著提高，這可能是抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)——抗體沒有起到消滅病原的作用反而作為病毒進(jìn)入細(xì)胞的橋梁；促炎細(xì)胞因子IL-6，IL-1β，IL-2，IL-8，IL-17，G-CSF，GM-CSF，IP10，MCP1，MIP1α和TNF血清水平顯著提高，C-反應(yīng)蛋白和D-二聚體異常高，某些細(xì)胞因子與患者不良預(yù)后有關(guān)，一些病例中還出現(xiàn)高炎癥狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)類似于繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥的細(xì)胞因子風(fēng)暴。過多的動(dòng)員分子各自指揮不同的方向反而讓免疫系統(tǒng)無所適從，干脆把病毒和自身組織一同殺傷，真正特異性的淋巴細(xì)胞卻沒有起到多大作用。在許多死亡病例中都觀察到中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的大量浸潤，彌漫性肺泡損傷以及脾萎縮、淋巴壞死。有研究也暗示SARS-CoV-2可能對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)也有影響，可能通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)神經(jīng)肽、激素分泌促進(jìn)特定器官的病理性炎癥。在恢復(fù)期及痊愈患者免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等指標(biāo)都有明顯的改善。
鑒于細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的重要作用，抗細(xì)胞因子可能具有重要臨床價(jià)值。SARS-CoV-2誘導(dǎo)的細(xì)胞因子大部分對病毒清除沒有太多作用，只是作為宣傳員促進(jìn)炎癥發(fā)展。靶向IL-4/IL-13/IL-23不會(huì)增加病毒、細(xì)菌或真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，抑制IL-17A僅提高念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)，抑制TNF和IL-6則主要增加細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)，對病毒感染的影響較小，而IL-15、I型干擾素、干擾素-γ等細(xì)胞因子是抗病毒的關(guān)鍵因子。干擾素下游基因在炎癥中也發(fā)揮重要作用，抑制JAK1/JAK3可能會(huì)造成抗病毒活性的抑制，而抑制JAK2則能夠抑制細(xì)胞因子活化和病毒進(jìn)入。綜合來看，靶向單獨(dú)的細(xì)胞因子不會(huì)對抗病毒反應(yīng)產(chǎn)生明顯影響，還能夠?qū)C(jī)體免疫炎癥進(jìn)行調(diào)節(jié)，這比傳統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇激素具有低毒副作用、高活性等明顯的優(yōu)點(diǎn)。IL-6受體靶向單抗——托珠單抗已廣泛用于慢性炎癥的臨床研究，具有良好的試驗(yàn)基礎(chǔ)。在安徽的一項(xiàng)研究顯示托珠單抗顯著改善SARS-CoV-2呼吸系統(tǒng)病變，針對IL-1，IL-17及其受體的單抗也具有潛在治療價(jià)值。此外，補(bǔ)體抑制劑可以在早期抑制補(bǔ)體的過度活化，起到免疫調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細(xì)胞具有修復(fù)器官損傷，免疫調(diào)節(jié)的作用，對于炎癥的調(diào)節(jié)也具有潛在的幫助作用。
聯(lián)合使用抗病毒和抗炎藥物可能相較于單獨(dú)用藥有更顯著的優(yōu)勢，在這方面中藥復(fù)方制劑也許能提供新的思路。深入了解免疫學(xué)機(jī)制并將免疫學(xué)基礎(chǔ)研究與實(shí)際的診斷檢測、藥物治療相結(jié)合，將會(huì)極大推動(dòng)COVID-19的防治。
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