非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中有10%-15%在診斷時(shí)患有腦轉(zhuǎn)移,其中約25%-50%在其病程中發(fā)展為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的一半。隨著晚期NSCLC生存率的不斷提高,預(yù)計(jì)發(fā)病率將增加。當(dāng)前針對(duì)疾病的分級(jí)預(yù)后評(píng)估,具有低風(fēng)險(xiǎn)的NSCLC和腦轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期(OS)為46.8個(gè)月。在這里,我們討論了立體定向放射治療(SRS)在多個(gè)(五個(gè)或更多)腦轉(zhuǎn)移中的作用,優(yōu)化全腦放射治療(WBRT)的策略以及靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的作用。立體定向放射治療已有五個(gè)具有里程碑意義的隨機(jī)研究確定,對(duì)于完整和可切除的腦轉(zhuǎn)移病變(1-4個(gè)),SRS是相對(duì)于WBRT優(yōu)先治療方法。SRS被認(rèn)為是更好的方法,因?yàn)樗哂猩窠?jīng)認(rèn)知保護(hù)功能,并且不會(huì)對(duì)OS產(chǎn)生不利影響。Li等人在美國放射腫瘤學(xué)會(huì)2020年年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)研究的初步結(jié)果。72名患有4-15個(gè)未經(jīng)治療的非黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移(在治療時(shí)至多允許20個(gè)轉(zhuǎn)移灶)的患者被隨機(jī)分配接受SRS或WBRT。主要終點(diǎn)為4個(gè)月時(shí)的神經(jīng)認(rèn)知和局部控制。結(jié)果顯示,接受WBRT的患者神經(jīng)認(rèn)知能力明顯下降;SRS與WBRT在4個(gè)月時(shí)有意義的神經(jīng)認(rèn)知功能下降的比率分別為6%,50%。SRS不會(huì)損害OS或局部控制。WBRT還導(dǎo)致開始全身治療的時(shí)間延遲(1.7 vs. 4.1周,SRS vs. WBRT)。優(yōu)化全腦放射治療顯然,SRS對(duì)患者是有利的,因?yàn)樗梢詭椭麄兏斓剡M(jìn)行全身治療,減少其神經(jīng)認(rèn)知副作用,并限制放射治療所需的時(shí)間。實(shí)際上,對(duì)于WBRT猶豫和恐懼的患者,SRS是一種更好的治療方法。如果臨床情況支持靶向放射治療,則局部治療是肺癌和腦轉(zhuǎn)移患者的首選方法。但仍然存在某些需要WBRT的臨床情況,特別是對(duì)于彌漫性CNS累及(包括軟腦膜疾病)或需要快速癥狀緩解的情況。現(xiàn)有1級(jí)證據(jù)支持兩種緩解WBRT的神經(jīng)認(rèn)知作用的策略。一種是藥物美金剛,它是興奮性氨基酸受體拮抗劑。另一種是通過避開海馬(HA)-WBRT技術(shù),可以在放療治療計(jì)劃期間顯著減少對(duì)海馬的輻射暴露。HA-WBRT的使用將認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)降低了26%,反映出學(xué)習(xí)和記憶及執(zhí)行功能的惡化程度降低了。并非所有患者都適合這種方法,因?yàn)榇蠹s2%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在海馬區(qū),而8%發(fā)生在海馬區(qū)旁。盡管尚未廣泛使用HA-WBRT,但對(duì)于有資格的患者,尤其是預(yù)期生存期較長(zhǎng)(> 4個(gè)月)的患者,應(yīng)強(qiáng)烈考慮使用HA-WBRT。靶向治療和免疫療法盡管傳統(tǒng)的化學(xué)療法在治療非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移中的作用受到限制,但目前的靶向治療已顯示出驚人的顱內(nèi)反應(yīng)率。在接受奧西替尼治療的EGFR突變疾病患者中,FLAURA研究中CNS客觀緩解率(ORR)為91%,而12個(gè)月時(shí)CNS進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為8%。BLOOM研究顯示,在先前使用酪氨酸激酶抑制劑治療出現(xiàn)進(jìn)展的軟腦膜疾病患者中,CNS ORR為62%。在ALK陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移,第三代ALK抑制劑勞拉替尼和恩沙替尼表現(xiàn)出出色的顱內(nèi)反應(yīng)。CROWN研究報(bào)告稱,接受勞拉替尼治療的可測(cè)量的CNS疾病患者的顱內(nèi)緩解率為82%,其中71%為完全緩解。在eXalt3研究中,恩沙替尼的CNS ORR為66%。鑒于出色的初始反應(yīng)率,首選的酪氨酸激酶抑制劑是一種優(yōu)先策略,尤其是對(duì)于患有彌漫性腦轉(zhuǎn)移的患者,這些患者否則需要WBRT。由于ICI的顱內(nèi)反應(yīng)率在9%-30%之間,因此大腦被認(rèn)為具有免疫治療的劣勢(shì)。由于提出了協(xié)同作用機(jī)制,人們對(duì)ICI-SRS組合產(chǎn)生了極大的興趣。局灶性消融劑量照射后免疫腫瘤微環(huán)境的改變可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤免疫力,并改善已治療和遠(yuǎn)處腦部病變的反應(yīng)。多項(xiàng)回顧性研究顯示,同時(shí)進(jìn)行SRS和免疫治療可取得令人鼓舞的結(jié)果。NSCLC中腦轉(zhuǎn)移瘤的治療通常面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)-治療功效和疾病控制必須與生活質(zhì)量相平衡。這需要神經(jīng)外科,放射腫瘤學(xué),醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué),神經(jīng)影像學(xué)和支持治療之間的多學(xué)科合作,而患者的治療目標(biāo)是討論的重點(diǎn)。